2021年6月，渤健的Aduhelm獲FDA批準(zhǔn)，成為AD領(lǐng)域首個(gè)獲批上市的靶向Aβ的療法。Aduhelm選擇性識(shí)別Aβ構(gòu)象表位的免疫球蛋白G1（IgG1）單克隆抗體，與患者腦組織中的Aβ沉積結(jié)合，激活免疫系統(tǒng)，清除大腦中的沉積蛋白，從而影響AD發(fā)病進(jìn)程。 不過(guò)自獲批以來(lái)，Aduhelm由于副作用等原因一直飽受爭(zhēng)議，最終于2024年2月從市場(chǎng)上撤出。上市三年來(lái)，Aduhelm遭受了上市受挫、業(yè)界質(zhì)疑、銷(xiāo)售團(tuán)隊(duì)解散等一系列負(fù)面影響。 不過(guò)，Aduhelm的失敗并沒(méi)有讓渤健放棄AD藥物研發(fā)。2023年1月，渤健/衛(wèi)材的另一款產(chǎn)品Leqembi（Lecanemab）獲FDA加速批準(zhǔn)，并于2023年7月獲FDA完全批準(zhǔn)。 Leqembi是一種人源化IgG1靶向Aβ單克隆抗體，與Aβ可溶性原纖維高親和力結(jié)合，以中和及清除可溶性β淀粉樣蛋白聚集體。 據(jù)渤健財(cái)報(bào)，2023年，Leqembi的年銷(xiāo)售額僅為1000萬(wàn)美元；但隨著市場(chǎng)的鋪設(shè)，Leqembi的銷(xiāo)售后續(xù)快速增長(zhǎng)。2024Q1，Leqembi的銷(xiāo)售額達(dá)到了1900萬(wàn)美元，是2023年Q4的近3倍；另外僅2024年6月，其銷(xiāo)售額就達(dá)到了1100萬(wàn)美元，超越其在2023年的總銷(xiāo)售額。 不過(guò)隨著禮來(lái)新藥的上市，Leqembi將面臨更大的銷(xiāo)售壓力。2024年7月2日，禮來(lái)的 Kisunla（Donanemab）獲 FDA 批準(zhǔn)，用于治療早期癥狀性AD。Kisunla是除Leqembi外，再次獲批上市的一款A(yù)β抗體。其療效數(shù)據(jù)為：治療76周iADRS（阿爾茨海默病評(píng)級(jí)量表）延緩下降22%，CDR-SB（臨床癡呆評(píng)級(jí)-框架總和）評(píng)分延緩下降29%。 在療效方面，根據(jù)被FDA批準(zhǔn)上市的關(guān)鍵性臨床研究，Kisunla和Leqembi區(qū)別不大，但Kisunla是第一款可以基于淀粉樣斑塊水平停止治療的Aβ靶向療法，這使其將成為L(zhǎng)eqembi的勁敵。但渤健/衛(wèi)材會(huì)就此罷休嗎？
多元化布局，后起之秀呼之欲出
由于全球人口老齡化加劇，AD患者數(shù)量持續(xù)升高，據(jù)World Alzheimer Report數(shù)據(jù)，2015年AD患者人數(shù)為4680萬(wàn)，預(yù)計(jì)2030年將增長(zhǎng)至7470萬(wàn)，2050年將會(huì)達(dá)到1.3億。 巨大的市場(chǎng)前景吸引了國(guó)內(nèi)外一眾藥企角逐，這些參與其中的藥企研發(fā)藥物的靶點(diǎn)呈現(xiàn)出多元化趨勢(shì)。不僅如此，渤健/衛(wèi)材、禮來(lái)仍在你追我趕。 2024年5月，渤健/衛(wèi)材向FDA提交了Leqembi皮下注射（SC）版本的滾動(dòng)生物制品許可申請(qǐng)。如果獲得批準(zhǔn)，Leqembi SC自動(dòng)注射器可以用于在家里或醫(yī)療機(jī)構(gòu)給藥，注射過(guò)程所需的時(shí)間比靜脈注射制劑少。Leqembi SC的推出，旨在挑戰(zhàn)禮來(lái)Kisunla可以停藥的治療優(yōu)勢(shì)。 這邊廂，禮來(lái)正在快馬加鞭布局下一代Aβ抗體Remternetug，這是一款抗β淀粉樣蛋白亞型N3pG的單抗，N3pG Aβ是一種焦谷氨酸化產(chǎn)物，已在2011年被證明與AD密切相關(guān)。初期臨床研究顯示，與Kisunla相比，Remternetug表現(xiàn)出了更好地清除腦內(nèi)淀粉樣斑塊的潛力。當(dāng)前，Remternetug正在進(jìn)行III期臨床研究。值得注意的是，Remternetug采用了靜脈注射和皮下給藥等靈活給藥方式。 在新靶點(diǎn)研發(fā)方面，新銳公司Asceneuron正在推進(jìn)OGA抑制劑ASN51的研發(fā)。ASN51是一種口服小分子藥物，旨在抑制與蛋白質(zhì)聚集有關(guān)的酶OGA，通過(guò)阻止tau蛋白的聚集，以減緩AD進(jìn)展。目前正在進(jìn)行AD適應(yīng)癥的II期臨床研究。在剛剛過(guò)去的7月17日，Asceneuron宣布獲Novo Holdings領(lǐng)投，完成1億美元的超額認(rèn)購(gòu)C輪融資，以推進(jìn)其突破性的OGA抑制劑臨床管線的開(kāi)發(fā)。 勃林格殷格翰的Iclepertin（BI-425809）是一款新型甘氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（Gly-T1）抑制劑，可通過(guò)抑制GlyT1，提高突觸甘氨酸水平，增強(qiáng)N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體信號(hào)傳導(dǎo)，從而增強(qiáng)谷氨酸能神經(jīng)傳遞和下游的神經(jīng)可塑性過(guò)程，起到治療AD的作用。 另外就是大名鼎鼎的GLP-1。研究指出，GLP-1藥物在減輕大腦炎癥及保護(hù)神經(jīng)元方面具有潛在效果，而炎癥在精神、神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的作用已被廣泛研究。另外GLP-1除了是調(diào)控血糖天然的腸促胰島素外，也是一種確認(rèn)的神經(jīng)遞質(zhì)，其受體在大腦的許多區(qū)域均有表達(dá)。從2021年起，諾和諾德就啟動(dòng)了兩項(xiàng)關(guān)于GLP-1R激動(dòng)劑司美格魯肽在早期AD患者中的大型III期臨床研究。 總之，在研AD新藥涉及的病理機(jī)制多元，包括神經(jīng)保護(hù)、突觸活性及神經(jīng)傳導(dǎo)和炎癥等多個(gè)方向，得益于這些多元化的探索，未來(lái)可能會(huì)有更多的創(chuàng)新和突破。那么，這條賽道上誰(shuí)將是脫穎而出的黑馬？業(yè)界也在等待答案。 參考來(lái)源 1、The amyloid hypothesis in Alzheimer disease: new insights from new therapeutics. Nature Reviews Drug Discovery, https://doi.org/10.1038/s41573-022-00391-w. 2、中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)癡呆與認(rèn)知障礙學(xué)組. 阿爾茨海默病源性輕度認(rèn)知障礙診療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)2021.中華神經(jīng)科雜志,2022,55(5):421-440. 3、https://www.biopharmadive.com/news/leqembi-sales-spark-therapeutics-novartis-layoffs-ipsen/721135/. 4、Nørgaard, Caroline Holm et al. “Treatment with glucagon-like peptide-1 receptor agonists and incidence of dementia: Data from pooled double-blind randomized controlled trials and nationwide disease and prescription registers.” Alzheimer's & dementia (New York, N. Y.) vol. 8,1 e12268. 23 Feb. 2022, doi:10.1002/trc2.12268. 5、Asceneuron Secures $100 Million Series C Financing to Advance Groundbreaking Therapeutics in Neurodegenerative Diseases. Retrieved July 16, 2024 from https://asceneuron.com/asceneuron-secures-100-million-series-c-financing/.
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