10月8日，友芝友生物宣布與正大天晴藥業(yè)集團(tuán)簽署許可與合作協(xié)議，將授予正大天晴在中國大陸對雙特異性抗體M701的獨(dú)家、可分許可，包括開發(fā)、注冊、生產(chǎn)和商業(yè)化。正大天晴與友芝友生物的此次合作可謂規(guī)模宏大，約 3.15 億元的首付款及研發(fā)里程碑款項(xiàng)，為M701的研發(fā)注入了強(qiáng)大動力，而最高不超過7億元的銷售里程碑款項(xiàng)，更是彰顯了雙方對該藥物未來市場前景的信心。按年凈銷售額的個位數(shù)至低雙位數(shù)百分比支付分層特權(quán)使用費(fèi)，也為友芝友生物帶來持續(xù)的收益。這種合作模式既激勵了友芝友生物在研發(fā)上的投入，也為正大天晴在市場推廣方面提供了動力。

       友芝友雙抗的獨(dú)特魅力

       友芝友生物 CD3/EpCAM 雙抗在不同階段臨床試驗(yàn)中展現(xiàn)出了卓越的性能。在 2021 年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（ESMO）年會上公布的其自主研發(fā)的注射用重組抗 EpCAM 和 CD3 雙特異性抗體藥物（代號：M701）針對惡性腹水患者進(jìn)行的 1 期臨床試驗(yàn)中期研究成果顯示，M701 單藥治療展現(xiàn)出了良好的腹水控制效果，并表現(xiàn)出了良好的安全性和耐受性。

       截至 2021 年 2 月，已有 23 位受試者入組，其中 16 名受試者完成了核心期給藥及安全性評價(jià)。在完成核心期治療的 16 位受試者中，M701 藥物單藥展現(xiàn)出良好的腹水控制效果，其中 10 位受試者的腹水減少或消失（3 例腹水 CR，7 例腹水 PR），其余 6 位受試者的腹水也未明顯增長（6 例 SD），總體上腹水病灶的客觀反應(yīng)率（ORR）為 62.5%，疾病控制率（DCR）為 100%。在那些出現(xiàn) CR 和 PR 的受試者腹水中，EpCAM 陽性細(xì)胞持續(xù)減少和 CD45 陽性細(xì)胞的增加都提示藥物在腹水中能夠招募 T 細(xì)胞以及消除腫瘤細(xì)胞。生存期方面，這 16 位完成治療的患者目前的總生存時(shí)間中位數(shù) (mOS) 為 152 天，在卵巢癌患者中的 mOS 為 148 天，胃癌患者中的 mOS 為 209 天。與已上市的藥物相比，M701 藥物已經(jīng)在卵巢癌和胃癌患者中初步展示出改善總生存期的趨勢。

       此外，美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）年會上公布了友芝友生物公布的 M701 在中國開展的治療晚期上皮實(shí)體瘤的數(shù)據(jù)顯示，試驗(yàn)組的無穿刺生存時(shí)間顯著長于對照組（中位值 54 天對 24 天，HR=0.39，p=0.001），且亞組分析揭示胃癌、卵巢癌、結(jié)直腸癌等不同癌種類型受試者均有獲益趨勢。生存分析顯示，M701 經(jīng)治的受試者有生存期延長的趨勢（中位值 113 天對 76 天，HR=0.45，p=0.0575），試驗(yàn)組和對照組的 6 個月的生存率分別為 35.2% 和 15.8%。生存時(shí)間的亞組分析顯示，胃癌患者在試驗(yàn)組的生存時(shí)間顯著延長（中位值 128 天對 64 天，HR=0.45，p=0.0438）。

       雙抗的治療機(jī)制與市場價(jià)值

       （一）獨(dú)特的治療機(jī)制

       M701 雙抗作為友芝友生物自主研發(fā)的生物一類新藥，具有獨(dú)特的治療機(jī)制。它同時(shí)靶向腫瘤細(xì)胞靶點(diǎn) EpCAM 和免疫 T 細(xì)胞活化靶點(diǎn) CD3。EpCAM 是上皮細(xì)胞粘附分子，在上皮惡性腫瘤細(xì)胞表面最常見的特異性抗原之一。CD3 則是免疫 T 細(xì)胞 TCR 復(fù)合物的組件。通過雙靶結(jié)合，M701 能夠橋連腫瘤細(xì)胞和免疫 T 細(xì)胞。

       我們可以這樣理解，M701 一端靶向 EpCAM 抗原，識別并結(jié)合腫瘤細(xì)胞。另一端靶向 CD3 抗原，激活免疫 T 細(xì)胞。這種結(jié)合方式啟動了 T 細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的殺傷作用。當(dāng) M701 與腫瘤細(xì)胞和免疫 T 細(xì)胞結(jié)合后，它就像一座橋梁，將免疫 T 細(xì)胞招募至腫瘤細(xì)胞處。被激活的 T 細(xì)胞能夠?qū)δ[瘤細(xì)胞進(jìn)行免疫殺傷，從而抑制腫瘤細(xì)胞生長。

       在惡性胸腹水的治療中，腹腔╱胸腔灌注 M701 可啟動免疫細(xì)胞靶向清除和抑制腹腔╱胸腔中的腫瘤細(xì)胞。例如，在惡性腹水的治療中，腫瘤細(xì)胞侵襲腹膜導(dǎo)致內(nèi)皮受損通用性增加，從而使得滲出液增加；腫瘤細(xì)胞分泌的因子，如 VEGF、MMP，增加腫瘤新生血管形成，并增加腹膜毛細(xì)血管通透性，導(dǎo)致滲出液增多；腹膜淋巴管被腫瘤細(xì)胞阻塞或破壞，導(dǎo)致滲出液從淋巴管回流受阻。M701 直接攻擊腹腔中的腫瘤細(xì)胞以及殺死腹膜上的腫瘤細(xì)胞，這樣能夠降低滲出液，同時(shí)提高淋巴管回流，由此緩解 MA 癥狀。

       （二）市場價(jià)值如何

       中國每年預(yù)計(jì)有超過 60 萬名新發(fā)惡性胸腹水患者，這一龐大的患者群體帶來了巨大的市場需求。惡性胸腹水是中晚期癌癥患者的常見并發(fā)癥，直接影響患者的生活質(zhì)量和生存期。目前臨床缺乏有效的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，仍以穿刺引流聯(lián)合局部胸腹腔灌注藥物為主，局部治療藥物選擇有限，且其使用缺少專家共識指導(dǎo)和大型臨床研究數(shù)據(jù)支持，患者生存質(zhì)量差，存活期短，存在巨大的未滿足需求。

       M701 有望成為胸腹水治療的標(biāo)準(zhǔn)方案，具有廣闊的市場前景。在 2021 年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（ESMO）年會上共公開的數(shù)據(jù)顯示其針對惡性腹水患者進(jìn)行的 1 期臨床試驗(yàn)中期研究成果表明，M701 單藥治療展現(xiàn)出了良好的腹水控制效果，總體上腹水病灶的客觀反應(yīng)率（ORR）為 62.5%，疾病控制率（DCR）為 100%。在 2024 年美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）年會上，M701 在中國開展的治療晚期上皮實(shí)體瘤引發(fā)的惡性腹水的 II 期臨床研究的中期分析數(shù)據(jù)顯示，試驗(yàn)組的無穿刺生存時(shí)間顯著長于對照組，且亞組分析揭示不同癌種類型受試者均有獲益趨勢。生存分析顯示，M701 經(jīng)治的受試者有生存期延長的趨勢。

       其次，M701 是國內(nèi)首 個自主開發(fā)并進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段的 CD3/EpCAM 雙特異性抗體。它的獨(dú)特作用機(jī)制為惡性胸腹水的治療提供了新的思路和方法。與目前臨床主要治療方案相比，M701 安全性和療效更優(yōu)，有望成為胸腹水治療的標(biāo)準(zhǔn)方案。

       再者，從市場規(guī)模來看，中國 MA 發(fā)病人數(shù)已從 2018 年的 54.76 萬例增加至 2022 年的 60.69 萬例，占同年癌癥總發(fā)病人數(shù)的 12.6%，預(yù)計(jì) 2026 年將增至 66.72 萬例、2030 年增至 72.66 萬例。市場方面，2018 年至 2022 年間，國內(nèi) MA 基于現(xiàn)有治療手段的市場規(guī)模從 99 億元增長至 108 億元，2030 年預(yù)計(jì)達(dá)到 144 億元。另一適應(yīng)癥方向 MPE，2022 年發(fā)病人數(shù)超 62 萬例，占同年癌癥總發(fā)病人數(shù)的 13.0%，市場規(guī)模預(yù)計(jì)將從 2022 年 117 億元增至 2030 年的人民幣 151 億元。M701 有望成為首 個通過關(guān)鍵注冊臨床研究并獲得藥監(jiān)部門批準(zhǔn)的惡性腹水專用治療藥物，具有極強(qiáng)的市場競爭力。

       合作的意義與啟示

       （一）完善正大天晴腫瘤領(lǐng)域布局

       通過引進(jìn) M701 這款具有巨大潛力的 CD3/EpCAM 雙抗，正大天晴不僅豐富了其腫瘤治療藥物產(chǎn)品線，還為不同類型的腫瘤患者提供了更多的治療選擇。

       正大天晴在抗腫瘤藥物市場已經(jīng)取得了顯著成績，擁有多款創(chuàng)新藥和仿制藥。此次合作的 M701 針對腫瘤引起的惡性胸水和惡性腹水，填補(bǔ)了這一領(lǐng)域的治療空白。隨著 M701 的加入，正大天晴在腫瘤領(lǐng)域的布局更加全面，涵蓋了多個癌種和不同的治療階段。例如，在乳腺癌領(lǐng)域，正大天晴有庫莫西利膠囊等創(chuàng)新藥，為 HR 陽性、HER2 陰性局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者提供了新的治療選擇。在肺癌領(lǐng)域，正大天晴的 PD-L1 貝莫蘇拜單抗注射液獲批上市，為小細(xì)胞肺癌患者帶來了新的治療方案。M701 的引入將與這些藥物形成協(xié)同作用，進(jìn)一步提升正大天晴在腫瘤領(lǐng)域的競爭力。

       （二）為腫瘤患者帶來新希望

       對于腫瘤患者來說，新的治療藥物意味著新的希望。惡性胸腹水是中晚期癌癥患者常見的并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和生存期。目前臨床缺乏有效的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，患者往往面臨著巨大的痛苦和困境。

       M701 雙抗的獨(dú)特治療機(jī)制為腫瘤患者帶來了新的曙光。它通過同時(shí)靶向腫瘤細(xì)胞靶點(diǎn) EpCAM 和免疫 T 細(xì)胞活化靶點(diǎn) CD3，啟動 T 細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的殺傷作用，從而抑制腫瘤細(xì)胞生長，緩解或消除惡性胸腹水癥狀。在臨床試驗(yàn)中，M701 展現(xiàn)出了良好的療效和安全性，為患者提供了一種新的治療選擇。

       M701 雙抗具有獨(dú)特的治療機(jī)制和巨大的市場潛力，筆者認(rèn)為這款新藥會為惡性胸腹水患者帶來新的希望，成為腫瘤治療領(lǐng)域的下一個重磅產(chǎn)品。

       參考文獻(xiàn)

       1、醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào)相關(guān)報(bào)道

       2、正大天晴公司官網(wǎng)