缺醫(yī)少藥的時(shí)代，離我們并沒(méi)有多遠(yuǎn)。

       曾幾何時(shí)，我們遲遲無(wú)法用到國(guó)外早已上市的成熟藥，多少人遺憾離世；曾幾何時(shí)，我們必須付出高昂的代價(jià)才能獲得國(guó)外特 效藥，多少人因病返貧。在那個(gè)時(shí)代，進(jìn)口藥尚且稀缺，更遑論產(chǎn)自中國(guó)的創(chuàng)新藥能夠“出海”。但時(shí)過(guò)境遷，今日的中國(guó)創(chuàng)新藥已不可同日而語(yǔ)，一筆筆天價(jià)交易彰顯著中國(guó)正在走近世界舞臺(tái)的中央，并且，在大規(guī)模對(duì)外交易中，一些更符合中國(guó)藥企利益的BD模式也已經(jīng)衍生出來(lái)了。

       進(jìn)入雙抗出海時(shí)代

       以2015年中國(guó)實(shí)施新藥審評(píng)審批制度改革為起點(diǎn)，到2024年創(chuàng)新藥首次作為積極培育的新興產(chǎn)業(yè)被寫(xiě)入《政府工作報(bào)告》，過(guò)去十年堪稱(chēng)是中國(guó)醫(yī)藥史上變革最為迅速的十年，中國(guó)制藥業(yè)在這期間經(jīng)歷了從仿制藥到me-too式創(chuàng)新，再到First-in-class和Best-in-class的跨越式發(fā)展。

       時(shí)間來(lái)到2024年，曾經(jīng)“被動(dòng)挨打”的局面已經(jīng)扭轉(zhuǎn)。

       根據(jù)《2024年中國(guó)生物醫(yī)藥出?，F(xiàn)狀與趨勢(shì)藍(lán)皮書(shū)》，中國(guó)創(chuàng)新藥行業(yè)正從“引進(jìn)”模式向“輸出”模式轉(zhuǎn)變。2023年共發(fā)生58起對(duì)外授權(quán)（License-out）事件，首次超過(guò)了許可引進(jìn)（License-in）項(xiàng)目數(shù)量；2024年前9個(gè)月，國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥License-out交易記錄共有48項(xiàng)，成交金額數(shù)以百億。

       在過(guò)去的兩年里，最火爆的License-out當(dāng)屬ADC。

       自2021年8月榮昌生物就維迪西妥單抗與Seagen達(dá)成潛在總交易額高達(dá)26億美元的License-out以來(lái)，國(guó)產(chǎn)ADC出海就一發(fā)不可收拾。此后，2022年，科倫博泰與默沙東多個(gè)達(dá)成合作，涉及9款A(yù)DC產(chǎn)品，潛在合作金額超過(guò)百億美元；

       2023年12月，百利天恒與BMS就BL-B01D1（EGFR×HER3雙抗ADC）項(xiàng)目達(dá)成獨(dú)家許可與合作協(xié)議，潛在總交易額最高可達(dá)84億美元。

       這些標(biāo)志性事件不僅只是ADC領(lǐng)域研發(fā)的勝利，也為整個(gè)中國(guó)創(chuàng)新藥行業(yè)注入強(qiáng)有力的信心。

       在今年成功“出海”的國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥中，雙抗類(lèi)藥物成績(jī)矚目。如默沙東以13億美元總交易額買(mǎi)入同潤(rùn)生物醫(yī)藥用于治療B細(xì)胞相關(guān)疾病的新型在研臨床階段雙特異性抗體CN201；嘉和生物將CD20/CD3雙抗授予TRC 2004公司，首付款數(shù)千萬(wàn)美元，里程碑付款高達(dá)4.43億美元；SynBioTx Inc.以5000萬(wàn)美金的首付款及近期付款，以及超過(guò)20億美金的后續(xù)開(kāi)發(fā)、注冊(cè)、商業(yè)化里程碑付款獲得宜明昂科IMM2510（VEGFxPD-L1雙抗）及另一款在研新藥；岸邁生物授出BCMA/CD3雙抗EMB-06給了Vignette Bio，交易總金額達(dá)6.35億美元。

       據(jù)不完全數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球目前有超過(guò)上千款雙抗在研藥物，其中近400款已進(jìn)入臨床階段，這其中，將近一半的管線來(lái)自中國(guó)企業(yè)，康方生物、百利天恒、宜明昂科、康寧杰瑞、科望醫(yī)藥、普米斯、友芝友生物等都是個(gè)中翹楚。

全球處于上市申請(qǐng)或III期階段的雙抗管線

圖源：東方證券

       2024年的對(duì)外BD交易，還衍生出了新型交易模式。

       出海新模式

       此前由于信息不對(duì)稱(chēng)等因素，國(guó)內(nèi)一些出海項(xiàng)目以大幅低于市場(chǎng)估值的金額達(dá)成，導(dǎo)致國(guó)內(nèi)藥企白白損失不少收入，其中以恒瑞醫(yī)藥SHR-1905授出給One Bio公司事件最為典型。

       這一事件不僅使恒瑞醫(yī)藥對(duì)外BD開(kāi)始覺(jué)悟，也使得整個(gè)中國(guó)創(chuàng)新藥行業(yè)開(kāi)始思考更加多元化的對(duì)外BD方式。

       于是乎，一種新型交易模式開(kāi)始流行。

       放眼全球制藥產(chǎn)業(yè)，NewCo并不是新模式，但在國(guó)內(nèi)算是新事物。也正是由于恒瑞醫(yī)藥吃了虧，才逼出來(lái)NewCo模式的選擇。

       今年5月，恒瑞醫(yī)藥授出3款GLP-1產(chǎn)品的海外開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化有償許可給Hercules，交易總金額約60億美元。這筆交易最令人關(guān)注的一點(diǎn)是，作為對(duì)外許可交易對(duì)價(jià)一部分，恒瑞醫(yī)藥將取得美國(guó)Hercules公司19.9%的股權(quán)，成為Hercules的股東之一。通過(guò)入股，恒瑞醫(yī)藥可以參與公司決策，還可以參與公司對(duì)股東的利潤(rùn)分配或公司本身價(jià)值提升帶來(lái)的資本收益。

       這種模式跟傳統(tǒng)License-out不同，在新模式下，國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥企業(yè)通過(guò)技術(shù)入股，與海外資本合作。既能通過(guò)早期管線創(chuàng)造一定價(jià)值，又能通過(guò)股權(quán)，降低自身風(fēng)險(xiǎn)、參與公司決策，并鎖定更多遠(yuǎn)期收益。

       有了帶頭大哥的示范，NewCo模式在中國(guó)受到了追捧。

2024年以NewCo模式交易的案例

來(lái)源：民生證券研報(bào)

       7月，康諾亞與Belenos合作，授權(quán)兩款雙抗產(chǎn)品，將獲得1500萬(wàn)美元首付款和近期里程碑付款，最高1.7億美元里程碑款，及分層特許權(quán)使用費(fèi)，并持有Belenos約30.01%的股權(quán)；8月，嘉和生物宣布采用NewCo模式將其GB261產(chǎn)品授權(quán)給TRC2004，獲得數(shù)千萬(wàn)美元首付款、4.43億美元里程碑付款及分層特許權(quán)使用費(fèi)，并持有TRC2004一定股權(quán)；9月，岸邁生物宣布與Vignette Bio就開(kāi)發(fā)BCMA×CD3雙特異性抗體EMB-06達(dá)成了戰(zhàn)略合作，岸邁生物以現(xiàn)金和Vignette股權(quán)的形式收取總計(jì)6000萬(wàn)美元的首付款對(duì)價(jià)，并將有權(quán)收取最多5.75億美元的開(kāi)發(fā)、上市、和商業(yè)化的里程碑付款，以及基于凈銷(xiāo)售額的收入分成。

       從本質(zhì)上說(shuō)，NewCo模式的興起是中國(guó)創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)逐步成熟的體現(xiàn)。

       相較于傳統(tǒng)的BD模式，“NewCo模式”作為一種創(chuàng)新的合作方式，在資源整合、風(fēng)險(xiǎn)共擔(dān)、激勵(lì)機(jī)制、決策靈活性、專(zhuān)注與創(chuàng)新、財(cái)務(wù)靈活性以及品牌和市場(chǎng)進(jìn)入等方面，展現(xiàn)出諸多優(yōu)勢(shì)。具體而言，一方回籠了現(xiàn)金，另一方賺到了收益，并且上市或被并購(gòu)成功后依然能夠分享收益，實(shí)現(xiàn)了多方共贏。既為國(guó)內(nèi)藥企提供了回血的資金和風(fēng)險(xiǎn)分散的機(jī)會(huì)，也為海外基金的市場(chǎng)退出提供了新途徑。

       可以預(yù)見(jiàn)，NewCo模式將在未來(lái)中國(guó)對(duì)外BD交易中占據(jù)主流。

       待字閨中

       在日益火爆的License-out潮流之下，事實(shí)上還有很多好項(xiàng)目仍然深藏深閨，有望在條件成熟的時(shí)候給市場(chǎng)帶來(lái)驚喜。

       邁威生物的9MW2821（Nectin-4 ADC）臨床試驗(yàn)結(jié)果已表現(xiàn)出極大潛力，根據(jù)在2024年5月的美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)上展示的最新進(jìn)展，尿路上皮癌適應(yīng)癥的客觀緩解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分別為62.2%和91.9%；宮頸癌適應(yīng)癥的ORR和DCR分別為35.8%和81.1%；食管癌適應(yīng)癥ORR和DCR分別為23.1%和69.2%；三陰性乳腺癌適應(yīng)癥ORR和DCR分別為50.0%和80.0%。

       并且，9MW2821已分別于2024年2月和5月先后獲得美國(guó)FDA授予“快速通道認(rèn)定”（FTD）用于治療晚期、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性食管鱗癌和“孤兒藥資格認(rèn)定”（ODD）用于治療晚期、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性食管癌；并于2024年5月獲得FDA授予FTD用于治療既往接受過(guò)含鉑化療方案治療失敗的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌。

       出海潛力巨大。

9MW2821結(jié)構(gòu)及作用機(jī)制

來(lái)源：德邦證券研報(bào)

       海思科的環(huán)泊酚是經(jīng)典麻 醉藥丙泊酚的me-better，兩者同屬γ-氨基丁酸A型（GABAA）受體激動(dòng)劑，在分子結(jié)構(gòu)上，環(huán)泊酚在丙泊酚的基礎(chǔ)上引入環(huán)丙基，增加了立體效應(yīng)，因此其與GABAA受體的親和力比丙泊酚高出4-5倍，所需用量也相對(duì)減少。

       目前環(huán)泊酚在美國(guó)開(kāi)展的環(huán)泊酚用于麻 醉誘導(dǎo)的兩個(gè)III期臨床已經(jīng)完成，有望于2024年內(nèi)在美國(guó)遞交環(huán)泊酚的NDA。借由美國(guó)本土企業(yè)進(jìn)行商業(yè)化的想象有很大的可能。

環(huán)泊酚在海外開(kāi)展的臨床試驗(yàn)

來(lái)源：廣發(fā)證券研報(bào)

       亞盛醫(yī)藥的Lisaftoclax（APG-2575）是一款由自主研發(fā)的、全球領(lǐng)先的Bcl-2選擇性抑制劑，它通過(guò)阻斷Bcl-2來(lái)恢復(fù)癌細(xì)胞的正常凋亡過(guò)程，已在中國(guó)、美國(guó)、澳洲及歐洲開(kāi)展21項(xiàng)針對(duì)多種血液惡性腫瘤和實(shí)體瘤的Ib/II期臨床研究，并獲得了FDA授予的五項(xiàng)孤兒藥資格認(rèn)定。

       作為全球第二個(gè)進(jìn)入注冊(cè)臨床試驗(yàn)的Bcl-2選擇性抑制劑，Lisaftoclax相較于維奈克拉（唯一上市藥物）具備更優(yōu)的有效性和安全性，展現(xiàn)出Best-in-class潛力。在Lisaftoclax聯(lián)合泊馬度胺及地塞米松用于復(fù)發(fā)/難治性（R/R）多發(fā)性骨髓瘤（MM）或免疫球蛋白輕鏈（AL）淀粉樣變性患者中，ORR為70.4%；在Lisaftoclax聯(lián)合阿扎胞苷治療新診斷AML或復(fù)發(fā)/難治性（R/R）急性髓性白（AML）患者中，ORR為64.1%，成績(jī)喜人。

       此外，還包括榮昌生物的RC18和RC88、和黃醫(yī)藥的索樂(lè)匹尼布、澤璟制藥的ZG005、迪哲醫(yī)藥的舒沃替尼等等，都展現(xiàn)出了較大的出海潛力。

國(guó)內(nèi)有望License out出海的創(chuàng)新藥品種

來(lái)源：西南證券研報(bào)

       結(jié)語(yǔ)

       從“引進(jìn)來(lái)”到“走出去”，中國(guó)創(chuàng)新藥行業(yè)所經(jīng)歷過(guò)的時(shí)間跨度僅僅幾個(gè)年頭，這有力地證明了中國(guó)產(chǎn)業(yè)資本的力量并不輸給任何一個(gè)擁有成熟體系的發(fā)達(dá)國(guó)家。當(dāng)然，需要完善的地方還有很多，與世界的交流仍然需要更加深入，一些如信息不對(duì)稱(chēng)造成損失的低級(jí)錯(cuò)誤應(yīng)該得到修補(bǔ)，才能夠促進(jìn)中國(guó)創(chuàng)新藥繼續(xù)源源不斷地走向世界，后續(xù)發(fā)展如何，藥渡還將持續(xù)關(guān)注。

       參考資料

       1、各大公司年報(bào)、官網(wǎng)、公告等

       2、西南證券、民生證券、頭豹研究院研報(bào)等

       3.《“Newco模式”火了！嘉和、康諾亞、恒瑞之后，資本攢局創(chuàng)新藥出海前景幾何？》，醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào)，2024-8-10

       4.《最高20.5億美元!2024年以來(lái)48款國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥“出海”》，人民日?qǐng)?bào)，2024-9-30

       5.《中國(guó)創(chuàng)新藥這十年：源頭創(chuàng)新從0到1，與跨國(guó)巨頭貼身肉搏》，新浪財(cái)經(jīng)，2024-09-30