FCS將迎來(lái)反義核酸藥物出血風(fēng)險(xiǎn)飽受爭(zhēng)議

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作者：Dopine 來(lái)源：CPhI制藥在線

2018-05-15

2018年5月10日，這對(duì)于反義核酸藥物（ASO）WAYLIVRATM (volanesorsen)是重要的一天，F(xiàn)DA專家咨詢委員會(huì)在Tommy Douglas會(huì)議中心討論volanesorsen有效性、耐受性、安全性等問(wèn)題。

2018年5月10日，這對(duì)于反義核酸藥物（ASO）WAYLIVRA^TM (volanesorsen)是重要的一天，F(xiàn)DA專家咨詢委員會(huì)在Tommy Douglas會(huì)議中心討論volanesorsen有效性、耐受性、安全性等問(wèn)題。最終，專家咨詢委員會(huì)12:8投票支持volanesorsen，然而，投票結(jié)果同樣能夠看出volanesorsen的血小板減少副反應(yīng)在專家咨詢委員會(huì)中引起不小爭(zhēng)論，療效明顯，但是收益風(fēng)險(xiǎn)比仍無(wú)定論，此文分享了專家咨詢委員會(huì)中幾個(gè)重要的點(diǎn)，并總結(jié)了volanesorsen關(guān)鍵臨床數(shù)據(jù)。

一．關(guān)注專家咨詢委員會(huì)--volanesorsen值得關(guān)注的幾個(gè)討論點(diǎn)

討論點(diǎn)1: volanesorsen的有效性和臨床收益

討論點(diǎn)2: volanesorsen相關(guān)的血小板減少，藥物的耐受性、安全性

討論點(diǎn)3: volanesorsen血小板減少和出血風(fēng)險(xiǎn)，討論Ionis血小板檢測(cè)/劑量調(diào)整方案的可行性

討論點(diǎn)4: volanesorsen在FCS（familial chylomicronemia syndrome）患者中的收益風(fēng)險(xiǎn)比

討論點(diǎn)5: 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和緩解策略（REMS）的必要性

討論點(diǎn)6: 兒童人群開(kāi)展volanesorsen研究的建議

毫無(wú)疑問(wèn)，專家委員會(huì)對(duì)于volanesorsen的討論點(diǎn)主要在3，4，5。Volanesorsen能夠給患者帶來(lái)明顯的臨床收益，但是同時(shí)，患者收益/風(fēng)險(xiǎn)比仍待確定，Volanesorsen即便批準(zhǔn)上市，F(xiàn)DA仍將會(huì)要求Ionis Pharmaceuticals 開(kāi)發(fā)制定可行的REMS，以保證藥物具有合理的收益風(fēng)險(xiǎn)比。

二．Volanesorsen 上市后將需要REMS 收益風(fēng)險(xiǎn)比仍無(wú)定論

12:8專家委員會(huì)支持Volanesorsen上市，這對(duì)于該藥物是一個(gè)重要的里程碑，然而，藥物所引起的血小板減少和嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)依舊是一個(gè)大問(wèn)題。

目前，根據(jù)公開(kāi)資料，Volanesorsen提交審評(píng)數(shù)據(jù)中包含三項(xiàng)臨床3期試驗(yàn)數(shù)據(jù)，分別是，APPROACH-NCT02211209, COMPASS-NCT02300233, 以及正在進(jìn)行的APPROACH OPEN LABEL-NCT02658175，如下圖所示。

Volanesorsen提交審評(píng)數(shù)據(jù)中包含三項(xiàng)臨床3期試驗(yàn)數(shù)據(jù)

筆者在這里將簡(jiǎn)要總結(jié)這3項(xiàng)臨床數(shù)據(jù)，主要包括有效性和血小板檢測(cè)數(shù)據(jù)。

1. APPROACH-NCT02211209

APPROACH招募FCS患者66例，1:1入組試驗(yàn)組和對(duì)照組，評(píng)價(jià)300 mg Volanesorsen用藥52周在患者中的安全性、耐受性、有效性，主要終點(diǎn)為用藥3個(gè)月時(shí)TG水平變化，該研究達(dá)到主要終點(diǎn)，Volanesorsen能將患者TG水平降低77%，安慰劑僅為17.6%，有效性明顯。

該臨床數(shù)據(jù)已發(fā)表，詳細(xì)可參考Digenio A, Dunbar RL, Alexander VJ, Hompesch M, Morrow L, Lee RG, Graham MJ, Hughes SG, Yu R, Singleton W, Baker BF, Bhanot S, Crooke RM. Antisense-Mediated Lowering of Plasma Apolipoprotein C-III by Volanesorsen Improves Dyslipidemia and Insulin Sensitivity in Type 2 Diabetes. Diabetes Care. 2016 Aug;39(8):1408-15. doi: 10.2337/dc16-0126. Epub 2016 Jun 6.

臨床數(shù)據(jù)

2. COMPASS-NCT02300233

COMPASS是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的3期臨床試驗(yàn)，評(píng)價(jià)300 mg Volanesorsen在嚴(yán)重高甘油三酯血癥患者中（TG ≥500 mg/dL）的有效性。試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，Volanesorsen同樣能夠顯著降低患者TG水平，達(dá)到臨床終點(diǎn)。

臨床數(shù)據(jù)

3. APPROACH OPEN LABEL-NCT02658175

此臨床試驗(yàn)尚未結(jié)束，該試驗(yàn)招募3類患者，即已參與并順利完成上述1，2試驗(yàn)的患者，第3類是新招募患者。

4. 安全性--試驗(yàn)中出現(xiàn)血小板減少

上文中提到的APPROACH (CS6-PIVOTAL), COMPASS (CS16-HTG)和APPROACH OPEN LABEL (CS7-OLE)中，我們能夠看到，Volanesorsen能夠明顯降低患者TG 水平。

但是，Volanesorsen也有一個(gè)非常明顯的問(wèn)題，試驗(yàn)組血小板計(jì)數(shù)減少患者比例成倍增加，出血事件增加。

臨床數(shù)據(jù)

當(dāng)然，Akcea 和Ionis 也做出試驗(yàn)方案調(diào)整，期間公布了7版血小板監(jiān)測(cè)方案和根據(jù)體重的劑量調(diào)整方案。12:8的投票結(jié)果顯然表明，專家咨詢委員會(huì)對(duì)Akcea 和Ionis提出的監(jiān)測(cè)方案存在爭(zhēng)論，藥物即便獲批上市，必定將需要REMS。確定藥物是否在合理的收益風(fēng)險(xiǎn)比區(qū)間，這是Volanesorsen需要回答的一個(gè)重要問(wèn)題。

參考來(lái)源：https://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/EndocrinologicandMetabolicDrugsAdvisoryCommittee/UCM606857.pdf

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