近日，諾華宣布Kymriah治療復(fù)發(fā)性或難治性濾泡性淋巴瘤（R/R FL）的II期研究ELARA達(dá)到總緩解率的主要終點(diǎn)，詳細(xì)研究數(shù)據(jù)將在未來(lái)舉行的醫(yī)學(xué)會(huì)議上公布，并計(jì)劃在2021年在美國(guó)和歐盟遞交新適應(yīng)癥上市申請(qǐng)。
Kymriah是FDA批準(zhǔn)的首 個(gè)CAR-T療法，獲批的適應(yīng)癥有2個(gè)，即25歲以下R/R急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）患者（2017.08）和R/R彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）成人患者（2018.05）。此外，今年4月份，F(xiàn)DA授予該藥治療R/R FL的再生醫(yī)學(xué)先進(jìn)療法（RMAT）資格。
目前，全球已經(jīng)批準(zhǔn)3款CAR-T療法，其中Yescarta獲批的適應(yīng)癥是成人R/R DLBCL或B細(xì)胞淋巴瘤，Tecartus獲批的適應(yīng)癥是成人R/R套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）。
從獲批時(shí)間和適應(yīng)癥上看，Kymriah均占優(yōu)勢(shì)。價(jià)格上，（在美國(guó)）Kymriah用于ALL的費(fèi)用為475,000美元，而Kymriah和Yescarta都用于DLBCL的費(fèi)用為373,000美元。
不過(guò)，據(jù)公司財(cái)報(bào)，Kymriah的銷(xiāo)售情況卻不如Yescarta。據(jù)披露，很大一部分是因?yàn)镵ymriah早期產(chǎn)能不足。此外，Kymriah有時(shí)無(wú)法在需要時(shí)可靠地遞送藥物，達(dá)到FDA為諾華一直努力維持的商業(yè)規(guī)格設(shè)定的更高標(biāo)準(zhǔn)。
對(duì)于Kymriah產(chǎn)能不足問(wèn)題，諾華已經(jīng)開(kāi)始著手解決。除了收購(gòu)CellforCure，諾華還在瑞士投資 9040 萬(wàn)美元建立新的生產(chǎn)基地。此外，諾華與德國(guó)弗勞恩霍夫研究所（Fraunhofer Institute）開(kāi)展長(zhǎng)期合作，進(jìn)行 Kymriah 的臨床試驗(yàn)生產(chǎn)。而且，諾華與也已西比曼生物科技達(dá)成戰(zhàn)略合作，據(jù)協(xié)議后者負(fù)責(zé)Kymriah 在中國(guó)的生產(chǎn)和供應(yīng)公司。
除了布局歐美市場(chǎng)，Kymriah在日本也已實(shí)現(xiàn)商業(yè)化，且還被醫(yī)保。在國(guó)內(nèi)，該藥目前處于臨床試驗(yàn)階段，預(yù)計(jì)隨著產(chǎn)能問(wèn)題的解決，以及未來(lái)新適應(yīng)癥的擴(kuò)展和獲批范圍的擴(kuò)大，Kymriah有望迎來(lái)銷(xiāo)售額新高，能否反超Yescarta也未可知。
巧合的是，目前獲批的三款CAR-T產(chǎn)品主要集中在諾華和吉利德（Kite Pharma于2017年被吉利德收購(gòu)）兩個(gè)企業(yè)，其中吉利德在產(chǎn)品數(shù)量上占優(yōu)勢(shì)，諾華在適應(yīng)癥數(shù)量和拓展進(jìn)度上占優(yōu)勢(shì)，未來(lái)兩個(gè)企業(yè)在CAR-T領(lǐng)域不免會(huì)碰撞出巨大的火花。
此外，據(jù)insight數(shù)據(jù)庫(kù)，目前還有3款新型CAR-T產(chǎn)品處于上市申請(qǐng)階段，即BMS/bluebird bio的idecabtagene vicleucel（ide-cel，又名bb2121）、BMS的lisocabtagene maraleucel（liso-cel，JCAR017）和藥明巨諾的瑞基侖賽。
? ide-cel是BMS和bluebird bio聯(lián)合開(kāi)發(fā)的一款靶向BCMA的CAR-T療法，于2020年3月首次向FDA遞交治療至少經(jīng)過(guò)3種治療方案的多發(fā)性骨髓瘤的BLA，但此次BLA在今年5月份慘遭FDA拒絕。不過(guò)近日，BMS和bluebird bio已再次向FDA遞交該藥的上市申請(qǐng)，不出意外的話，該藥還有望成為全球獲批的首 款靶向BCMA的CAR-T療法。此外，該藥也已向歐盟遞交MAA。
? liso-cel是Juno（2018年被新基收購(gòu)，2019年新基又被BMS收購(gòu)）研發(fā)的一種針對(duì)CD19抗原、以4-1BB為共刺激區(qū)的CAR-T細(xì)胞療法，其中CD4+和CD8+CAR-T細(xì)胞具有精確的1:1比例，被開(kāi)發(fā)用于治療先前接受過(guò)至少兩種療法的復(fù)發(fā)或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤（R/R LBCL）成人患者，目前該藥已先后在日本、美國(guó)和歐洲遞交上申請(qǐng)。
? 瑞基侖賽是在JCAR017的基礎(chǔ)上，由藥明巨諾自主開(kāi)發(fā)的CAR-T產(chǎn)品。目前該藥治療復(fù)發(fā)難治淋巴瘤的上市申請(qǐng)已被NMPA受理。
CAR-T療法，即一種通過(guò)使用修復(fù)的免疫細(xì)胞攻擊并摧毀惡性腫瘤的新型細(xì)胞療法，是近年來(lái)全球腫瘤治療研究的熱點(diǎn)之一。據(jù)Coherent Market Insights分析，預(yù)計(jì)到2028年，CAR-T療法全球市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)85億美元。
除了上述提到的CAR-T產(chǎn)品，國(guó)內(nèi)外還有多家企業(yè)布局CAR-T市場(chǎng)，但大多處于臨床試驗(yàn)階段。目前，我國(guó)雖然還未有任何一款CAR-T產(chǎn)品獲批上市，但在CAR-T開(kāi)發(fā)上也算處于地位。
在適應(yīng)癥上，除了開(kāi)發(fā)用于腫瘤領(lǐng)域，我國(guó)已有企業(yè)開(kāi)發(fā)出針對(duì)HIV感染的CAR-T產(chǎn)品，即再生之城的抗HIV-1嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T）注射液。該療法由中山大學(xué)張輝教授團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)，能有效誘導(dǎo)感染HIV-1的CD4 T淋巴細(xì)胞的細(xì)胞溶解的嵌合抗原受體T細(xì)胞（VC-CAR-T），旨在重建可靠的免疫監(jiān)測(cè)，根除重新激活的HIV-1感染細(xì)胞，具有功能性治愈艾滋病的潛能，目前該產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)已被CDE受理。
在作用靶點(diǎn)上，除了上述的提到的CD19、BCMA靶點(diǎn)，國(guó)內(nèi)企業(yè)還在開(kāi)發(fā)針對(duì)EGFR、NKG2D、癌胚抗原（CEA）、HER2等靶點(diǎn)的CAR-T療法。值得一提的是，傳奇生物的LCAR-B38M CAR-T細(xì)胞自體回輸制劑（簡(jiǎn)稱(chēng)：LCAR-B38M細(xì)胞制劑）被CDE列入擬突破性治療品種，有望成為我國(guó)首 個(gè)獲得突破性藥物資格認(rèn)定的藥物。
此外，鑒于自體療法的的CAR-T產(chǎn)品生產(chǎn)成本太高，國(guó)內(nèi)已有多家研究機(jī)構(gòu)和制藥公司在推動(dòng)開(kāi)發(fā)同種異體或"現(xiàn)成(off-the-shelf)"、通用CAR-T療法，這些療法可以從健康的供體細(xì)胞或其他現(xiàn)成細(xì)胞來(lái)源大量產(chǎn)生，經(jīng)過(guò)工程改造以表達(dá)所需的CAR，然后用于多個(gè)患者。不過(guò)藥品的研發(fā)是一個(gè)漫長(zhǎng)而艱巨的過(guò)程，衷心期待我國(guó)企業(yè)可以在CAR-T領(lǐng)域大放異彩，造福廣大患者。
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