丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）的慢性感染已成為備受全球關(guān)注的重要公共健康問題。目前全球 HCV 的感染率約為2.8%，東亞地區(qū)感染率約為3.7%，全球每年約35萬人死于HCV。我國人群中抗HCV陽性率為0.43%，HCV感染人數(shù)每年以15%左右的速度增長，形勢十分嚴峻。因此，對于慢性丙型肝炎患者而言，抗病毒治療十分關(guān)鍵，可以減少并發(fā)癥，提高患者生存率。
數(shù)十年以來，以干擾素（interferon,IFN）為基礎(chǔ)的治療方案是慢性HCV感染的標準療法，約50%~60%的患者可以經(jīng)此獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(SVR)。近五年來，丙型肝炎治療取得了重大突破，采用新的直接抗病毒 藥物（direct-acting antiviral agent，DAA）治療可以在很短的時間內(nèi)（一般為12周）有效清除HCV，有效率高達95%~99%。目前這一療法已在美國、歐洲以及我國陸續(xù)上市，慢性丙型肝炎的治愈變得觸手可及。那么丙肝治愈后就萬事無憂了嗎？未必！筆者在刷文獻的時候發(fā)現(xiàn)一項扎心研究：DAA治療丙肝后，肝細胞癌（HCC）居然來得會更猛烈……
什么是DAA藥物？
DAA藥物又稱HCV特異性靶向抗病毒治療(STAT-C)藥物，此類藥物特異性作用于HCV復(fù)制周期，根據(jù)其作用機制，可分為NS3/4A蛋白酶抑制劑、NS5A蛋白抑制劑、核苷類與非核苷類NS5B聚合酶抑制劑及內(nèi)部核糖體結(jié)合位點(IRES)抑制劑等。
研究詳情
研究共納入5例患有肝硬化的HCV感染者，這些患者先前均沒有HCC病史。5例患者均成功接受了DAA治療。接下來便是通過血液和影像學(xué)定期檢測進行跟蹤隨訪。
扎心的結(jié)果來了。5例患者接受DAA治療后不久，均被診斷出患有HCC，而且伴有嚴重的并發(fā)癥。三例患者出現(xiàn)了肝功能不全和腎功能衰竭癥狀，還有患者出現(xiàn)了血液凝固功能障礙，其中一例患者經(jīng)歷了肛門靜脈曲張破裂導(dǎo)致的嚴重出血，一例出現(xiàn)了進行性門靜脈血栓形成（38×16 mm）。由于晚期肝功能衰竭和嚴重的并發(fā)癥，三例患者已經(jīng)死亡，剩下兩例患者雖然狀態(tài)穩(wěn)定，但是由于病灶較大且情況復(fù)雜，已經(jīng)失去了手術(shù)機會。
通過對死亡患者的病情進展分析可知，在接受DAA治療后，HCC發(fā)病迅速，腫瘤病灶在一年內(nèi)甚至增大133mm，因此導(dǎo)致患者錯失手術(shù)機會。另一個特點就是肝功能突然進入失代償期，這也是加速患者死亡的主要原因。
其他研究
2016 年在 Journal of Hepatology 雜志上發(fā)表的一項研究中共隨訪了 58 例肝癌患者，經(jīng)過 DAA 治療，平均 5.7 個月的隨訪，共有 16 例患者肝癌復(fù)發(fā)（27.6%），因此作者提出了"需要重視 DAA 治療增加肝癌復(fù)發(fā)率的問題"，并且呼吁"更多的大樣本臨床研究加以證實"。
可能的機制
關(guān)于DAA影響HCC發(fā)生和復(fù)發(fā)的機制目前仍缺乏充分的實驗研究結(jié)果證實。有少量研究認為DAA可以影響機體的免疫系統(tǒng)功能，從而減弱對腫瘤的免疫監(jiān)視和控制。由于機體有效免疫系統(tǒng)的存在，微小的腫瘤原發(fā)灶或不易察覺的復(fù)發(fā)灶一直都處于免疫系統(tǒng)的有力監(jiān)控之中，而HCV的快速根除可能導(dǎo)致機體免疫監(jiān)視突然減弱或退出，反而有利于孤立腫瘤細胞增殖生長。
由于目前的報道樣本量都較小，醫(yī)學(xué)界尚需進一步研究來證實DAA
對HCC的發(fā)病率或復(fù)發(fā)率的影響。但目前的研究也提醒我們，對于丙型肝炎病情嚴重必須DAA治療的情況，應(yīng)仔細篩查和監(jiān)測肝癌，密切注意重度肝纖維化的發(fā)展。經(jīng)DAA治療后需要規(guī)律隨訪，如每隔6個月進行1次影像學(xué)檢查和腫瘤標志物篩查，警惕肝癌的發(fā)生。
參考來源：
1. Hepatocellular carcinoma after direct-acting antivirals: an unresolved problem. Review of five cases[J] . Clin Exp HEPATOL,2019; 5, 1: 88-92;
2. Unexpected high rate of early tumor recurrence in patients with HCV-related HCC undergoing interferon-free therapy. J Hepatol 2016; 65: 719-726.
3. Chinese Society of Hepatology and Chinese Society of Infectious Diseases, Chinese Medical Association. Guidelines of prevention and treatment for hepatitis C[J]. J Clin Hepatol,2015,31( 12):1961 - 1979. ( in Chinese).
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