很長(zhǎng)時(shí)間以來(lái)，雙特異性抗體（雙抗）一直是藥企交易的熱門賽道。雙抗是能同時(shí)識(shí)別和結(jié)合兩種不同抗原的抗體，能夠?qū)⒚庖呒?xì)胞特異性與腫瘤細(xì)胞連接，增強(qiáng)其殺傷作用；同時(shí)結(jié)合腫瘤細(xì)胞上的兩種抗原，可以阻斷雙重信號(hào)通路，從而降低腫瘤耐藥性等，具有廣闊的前景。

       與雙抗類似，TCE（T細(xì)胞銜接器，T cell-engager）是一種典型的，也是結(jié)構(gòu)最簡(jiǎn)單的不含 Fc 片段的雙特異性抗體，它將兩個(gè)單鏈抗體（scFv）由短肽鏈連接，僅保留兩個(gè)抗原結(jié)合位點(diǎn)以行使功能。通常情況下，TCE一端為T細(xì)胞重定向臂（常為CD3靶向），另一端則是與腫瘤細(xì)胞或自免疾病相關(guān)細(xì)胞表現(xiàn)的特定抗原（一般為TAA）。

       相較于傳統(tǒng)的單抗產(chǎn)品，TCE雙抗的設(shè)計(jì)可以在空間上拉近T細(xì)胞與目標(biāo)細(xì)胞的距離，進(jìn)而激活T細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)更強(qiáng)大的“擊殺”效果。

       基于廣闊的市場(chǎng)潛力，越來(lái)越多的MNC開始圍獵TCE雙抗，該賽道的BD之風(fēng)開始起勢(shì)。

       突破瓶頸，TCE雙抗（多抗）BD交易風(fēng)起

       TCE雙抗的發(fā)展已有時(shí)日，事實(shí)上，在很長(zhǎng)一段時(shí)間，TCE的應(yīng)用都局限在血液瘤領(lǐng)域，臨床價(jià)值有限。直到2024年5月，安進(jìn)公司的tarlatamab（AMG 757，Imdelltra）獲批，用于小細(xì)胞肺癌（SCLC）治療。

       Tarlatamab是一種TCE雙抗，主要靶向δ樣配體3（DLL3）和CD3。DLL3約在85%的細(xì)胞中表達(dá)，而在正常組織中表達(dá)很少。Tarlatamab通過(guò) 有效結(jié)合DLL3和CD3，導(dǎo)致T細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤溶解，能夠有效用于SCLC的治療。

       Tarlatamab在實(shí)體瘤的突破，使得市場(chǎng)對(duì)TCE 雙抗的預(yù)期拉滿。2024年7月，國(guó)內(nèi)藥企康諾亞與Belenos Biosciences合作，將兩款雙抗新藥CM512和CM536授予后者。11月17日，康諾亞再次登上行業(yè)新聞?lì)^條，此次康諾亞與海外藥企Platina Medicines Ltd（以下簡(jiǎn)稱：PML）合作，將其自主研發(fā)的BCMA/CD3雙抗CM336除中國(guó)內(nèi)地及中國(guó)港澳臺(tái)地區(qū)外的全球開發(fā)、生產(chǎn)、及商業(yè)化獨(dú)家權(quán)利，授予對(duì)方。康諾亞將獲得1600萬(wàn)美元的首付款和近期付款，以及未來(lái)最多6.1億美元的額外付款、相關(guān)銷售分成等，還能拿到PML母公司Ouro Medicines, LLC的少數(shù)股權(quán)。這次出海也可以看作是Newco模式，因?yàn)榭抵Z亞創(chuàng)始人陳博，將提名為新公司的董事會(huì)五名成員之一。

       在國(guó)內(nèi)諸多biotech仍苦于資金難題的當(dāng)下，康諾亞今年下半年僅通過(guò)BD、Newco等模式，就實(shí)現(xiàn)了至少有8億美元的潛在收益，其中僅首付款就有3100萬(wàn)美元。這與康諾亞的TCE雙抗產(chǎn)品密不可分。

       在康諾亞之后，2024年8月，國(guó)內(nèi)藥企嘉和生物宣布，與海外藥企TRC 2004達(dá)成許可協(xié)議，授予后者全球獨(dú)家許可（不包括中國(guó)大陸、中國(guó)香港、中國(guó)澳門及中國(guó)臺(tái)灣），以開發(fā)、使用、制造、商業(yè)化及以其他方式利用GB261。

       GB261是嘉和生物旗下一款新型差異化CD20/CD3雙特異性TCE，具有超低CD3結(jié)合親和力和完整的Fc功能（ADCC和CDC），可顯著減少細(xì)胞激素釋放（CRS）。根據(jù)在中國(guó)和澳洲完成的I/II期臨床，該藥顯示出優(yōu)越的安全性和有效性。同時(shí)，GB261的適應(yīng)癥不僅限于腫瘤學(xué)范圍，也適用于未滿足醫(yī)療需求的各種免疫學(xué)和自體免疫適應(yīng)癥。

       2024年9月，岸邁生物與Vignette Bio達(dá)成合作，雙方就開發(fā)靶向BCMA/CD3的TCE雙抗EMB-06達(dá)成戰(zhàn)略合作。岸邁生物將授予Vignette在除大中華區(qū)，包括中國(guó)大陸，中國(guó)香港，中國(guó)澳門和中國(guó)臺(tái)灣地區(qū)以外開發(fā)和商業(yè)化EMB-06的獨(dú)家權(quán)利，保留EMB-06在大中華區(qū)的權(quán)利。

       EMB-06是一款靶向BCMA×CD3 的TCE雙抗，依托岸邁生物自主研發(fā)的CD3抗體庫(kù)和雙抗平臺(tái)生成。臨床前研究中，EMB-06誘導(dǎo)了適度水平的細(xì)胞因子釋放，但仍保留了強(qiáng)大的抗腫瘤活性。

       根據(jù)協(xié)議條款，岸邁生物將以現(xiàn)金和Vignette股權(quán)的形式收取總計(jì)6000萬(wàn)美元的首付款對(duì)價(jià)，并有權(quán)收取最多5.75億美元的開發(fā)、上市、和商業(yè)化的里程碑付款，以及基于凈銷售額的收入分成。

       2024年11月，國(guó)內(nèi)藥企維立志博宣布與生物技術(shù)風(fēng)險(xiǎn)投資公司Aditum Bio成立新藥研發(fā)公司，以NewCo模式實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品國(guó)際化。此次合作基于維立志博全球首 創(chuàng)CD19/BCMA/CD3三特異性TCE抗體LBL-051，該藥物通過(guò)靶向CD19和BCMA，有望在多種自身免疫性疾病中發(fā)揮療效。此次合作成立的新藥研發(fā)公司名為Oblenio Bio。Aditum將為Oblenio提供資金，雙方將合作推進(jìn)LBL-051進(jìn)入臨床研究。

       維立志博則有權(quán)獲得3500萬(wàn)美元的首付款和近期付款，以及最高達(dá)5.79億美元的總交易額款項(xiàng)等。此外，維立志博還將有權(quán)獲得Oblenio的股權(quán)。

       從這些公布的交易看，TCE類藥物已成為海外藥企押注的新標(biāo)的，并且悉數(shù)以NewCo模式達(dá)成交易。

       TCE藥物爆火，國(guó)內(nèi)藥企撐起半壁江山

       從海外藥企近半年的動(dòng)作來(lái)看，對(duì)TCE藥物的需求已然十分迫切，出現(xiàn)這一現(xiàn)象主要緣于TCE產(chǎn)品在腫瘤、尤其是自免領(lǐng)域的潛力。

       目前，根據(jù)公開資料，全球大概有120款以上的TCE藥物進(jìn)入臨床階段，而中國(guó)藥企參與研發(fā)的就有近一半。

       除了以上幾家藥企外，國(guó)內(nèi)同潤(rùn)生物、天廣實(shí)生物、齊魯制藥等均有布局。成立于2018年的同潤(rùn)生物，由藥明康德旗下通和毓承孵化而來(lái)。2024年8月，同潤(rùn)生物宣布與默沙東合作，雙方就同潤(rùn)生物旗下靶向CD3/CD19的TCE雙抗CN201達(dá)成合作。根據(jù)協(xié)議，默沙東將獲得CN201的全球權(quán)益。作為回報(bào)，同潤(rùn)生物將獲得7億美元現(xiàn)金預(yù)付款，以及最高6億美元的里程碑付款。這筆交易的亮點(diǎn)是較高的首付款，7億美元是中國(guó)Biotech出海交易中收到的第二大首付款，僅次于百利天恒。如此高的首付款，體現(xiàn)了MNC對(duì)入局TCE賽道的迫切。

       天廣實(shí)生物的CD20/CD3雙抗產(chǎn)品MBS303，是一款2:1雙特異性抗體，其通過(guò)兩個(gè)臂與TAA結(jié)合，一個(gè)臂與CD3分子結(jié)合，以增加與腫瘤細(xì)胞的親和力，并減少T細(xì)胞的脫靶毒性。目前已處于II期臨床階段。

       值得欣喜的是，目前國(guó)內(nèi)入局的藥企，大部分已跳過(guò)內(nèi)卷的血液瘤領(lǐng)域，直接將TCE雙抗的目標(biāo)瞄準(zhǔn)在實(shí)體瘤領(lǐng)域，甚至是自免領(lǐng)域，這也是被海外藥企青睞的主要原因。雖然TCE產(chǎn)品已成為Newco交易中炙手可熱的標(biāo)的，不過(guò)目前TCE雙抗仍處于非常初級(jí)的階段，其技術(shù)門檻高、研發(fā)周期長(zhǎng)、成本高昂，不管是技術(shù)方向，還是適應(yīng)癥，都還有很大的突破空間。

       參考來(lái)源：

       1.36氪Pro《TCE雙抗藥「爆發(fā)?」前夜，下一個(gè)10億美元交易將輪到誰(shuí)｜36氪專訪》

       2.Anti-CD3/B-Cell Maturation Antigen Bispecific Antibody CM336 in Relapsed/Refractory Multiple Myeloma:An Open-Label,Phase I/II Study