在人類癌癥中，KRAS突變非常普遍，占30%左右，是最常見的腫瘤驅(qū)動(dòng)基因之一，在肺癌、結(jié)腸癌和胰 腺癌中高發(fā)。然而，由于KRAS突變蛋白缺乏藥物結(jié)合的口袋，成藥困難。
在今年ASCO年會(huì)上，安進(jìn)公司公布了小分子KRAS G12C不可逆抑制劑AMG510的Ⅰ期臨床結(jié)果，實(shí)現(xiàn)了歷史性的突破！
不可成藥靶點(diǎn)RAS
RAS基因作為第一個(gè)被確認(rèn)的人類癌癥元兇，首先在膀胱癌中發(fā)現(xiàn)突變，已經(jīng)四十年了，其復(fù)雜性被科學(xué)界熟知。哺乳動(dòng)物的RAS基因家族有三個(gè)成員，分別是HRAS、KRAS、NRAS。其中KRAS在腫瘤信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中，發(fā)揮重要作用，比如，KRAS基因突變狀態(tài)，與非小細(xì)胞肺癌對(duì)吉非替尼、厄羅替尼等靶向治療藥物的原發(fā)性耐藥有關(guān)，直腸癌患者中KRAS的突變，對(duì)西妥昔單抗等藥物的耐藥性有關(guān)。
早在2011年的NCCN指南中就寫道，KRAS基因突變是EGFR-TKIs療效的預(yù)測(cè)指標(biāo)，腫瘤患者在接受EGFR靶向藥物治療前，必須進(jìn)行KRAS基因突變檢測(cè)，以幫助決策。
雖然KRAS如此重要，但是針對(duì)KRAS基因突變的小分子靶向藥物的研發(fā)卻困難重重。
為什么KRAS蛋白這么難搞定？
原因在于KRAS蛋白是一種無(wú)特征、近乎球形的結(jié)構(gòu)，無(wú)明顯結(jié)合位點(diǎn)，很難合成一種能靶向結(jié)合并抑制其活性的化合物。長(zhǎng)期以來(lái)無(wú)法攻克，KRAS已成為腫瘤藥研發(fā)領(lǐng)域"不可成藥"靶標(biāo)的代名詞。
搞不定 KARS基因突變，就從它的左右相關(guān)基因入手！
KRAS有一種特殊變異叫G12C變異，因?yàn)楦拾彼嵬蛔兂砂腚装彼崴钥梢杂貌豢赡嬉种苿┱{(diào)控，所以機(jī)會(huì)大增。安進(jìn)篩選了六百多個(gè)丙烯酰胺，找到可與C12反應(yīng)的先導(dǎo)物，經(jīng)過(guò)優(yōu)化得到AMG510。
臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)
該研究納入了KRASG12C突變經(jīng)治的晚期實(shí)體瘤患者，用AMG510治療（180mg/360mg/720mg/960mg）。最后有29例患者可評(píng)估療效，包括10例NSCLC（非小細(xì)胞肺癌）及19例CRC（結(jié)直腸癌）。這些患者既往都接受過(guò)≥2線的治療方案。
結(jié)果顯示，總體人群的ORR（客觀有效率）為17.24%，DCR（疾病控制率）為79.31%，并且療效持續(xù)長(zhǎng)久。
AMG510耐受性非常好，主要不良反應(yīng)為食欲下降、腹瀉、乏力、頭痛、咳嗽、潮熱和惡心，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)劑量限制**和與藥物有關(guān)的4級(jí)以上不良反應(yīng)。
重點(diǎn)是，在10例NSCLC患者中，ORR創(chuàng)下史上新高，達(dá)到50%，而DCR更是滿分！對(duì)于無(wú)藥可用的KRAS突變NSCLC患者，AMG510即將帶來(lái)救贖。
RAS基因具有作為人類癌癥中鑒定的第一個(gè)突變基因的獨(dú)特榮譽(yù)，開創(chuàng)了分子靶向抗癌藥物發(fā)現(xiàn)的新時(shí)代。同時(shí)，RAS突變也是所有致癌基因突變比例的，高達(dá)25%。
然而，隨著對(duì)RAS的生物功能復(fù)雜性的更多認(rèn)識(shí)，直接靶向RAS的努力并沒(méi)有及時(shí)轉(zhuǎn)化成回報(bào)。KRAS G12C的突變給不可逆共價(jià)小分子的藥物設(shè)計(jì)打開了一扇窗口。AMG 510于2018年8月27日正式開始臨床試驗(yàn)，是第一個(gè)進(jìn)入臨床的直接靶向KRAS的小分子抑制劑。AMG510打開了歷史性的缺口，讓我們看到了希望。
參考來(lái)源：
1. Progress in targeting RAS with small molecule drugs. McCormick F. Biochem J. 2019 Jan 31;476(2):365-374. doi: 10.1042/BCJ20170441.
2. Targeting RAS membrane association: Back to the future for anti-RAS drug discovery? Cox AD., Der CJ., Philips MR. Clin. Cancer Res. 2015, 21, 1819-1827.
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