近年來(lái)，靶向治療在腫瘤治療中扮演的角色愈發(fā)重要，今天筆者將為大家詳細(xì)介紹乳腺癌治療領(lǐng)域的新貴--CDK4/6抑制劑。目前輝瑞的Palbociclib、諾華的Ribociclib和禮來(lái)的abemaciclib已經(jīng)獲批上市，并形成三足鼎立之勢(shì)，其中輝瑞的Palbociclib憑借先發(fā)優(yōu)勢(shì)，2018年全球銷(xiāo)售占CDK4/6抑制劑市場(chǎng)的89%，然而近年來(lái)Palbociclib的年增長(zhǎng)率逐漸下降，再加上眾多企業(yè)布局該領(lǐng)域，以后誰(shuí)將統(tǒng)領(lǐng)CDK4/6抑制劑市場(chǎng)，仍不可知。

       CDK4/6抑制劑是個(gè)什么鬼？

       CDK，即細(xì)胞周期蛋白質(zhì)依賴(lài)性激酶，在細(xì)胞周期調(diào)控中起重要作用，其中CDK4/6通過(guò)與細(xì)胞周期蛋白D結(jié)合，可磷酸化視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤基因（Rb），從而釋放轉(zhuǎn)錄因子E2F，促進(jìn)細(xì)胞周期相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，使細(xì)胞進(jìn)入S期。研究發(fā)現(xiàn)在ER+乳腺癌中，CDK4/6的過(guò)度活躍非常頻繁，且CDK4/6是ER信號(hào)的關(guān)鍵下游靶標(biāo)。臨床前數(shù)據(jù)表明，CDK4/6和ER信號(hào)雙重抑制具有協(xié)同作用，并能夠抑制G1期ER+乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。

       眾所周知，無(wú)限的增殖和細(xì)胞周期失調(diào)是腫瘤的基本特征，而CDK4/6抑制劑不僅可以有效地阻滯腫瘤細(xì)胞從G1期進(jìn)展到S期，并且能夠抑制G1期ER+乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，恢復(fù)細(xì)胞周期控制，阻斷腫瘤細(xì)胞增殖。另外一方面 ，CDK4/6抑制劑的潛在作用機(jī)制還能夠延緩或克服內(nèi)分泌耐藥并增強(qiáng)內(nèi)分泌治療的療效。這也是CDK4/6抑制劑相對(duì)于其它靶向藥物所具有的的特殊優(yōu)勢(shì)。

       作為近年來(lái)乳腺癌治療領(lǐng)域的新貴，CDK4/6抑制劑正迅速改變HR+/HER2-晚期乳腺癌的治療格局，它可以有效地克服或延遲內(nèi)分泌抵抗的出現(xiàn)，為晚期患者爭(zhēng)取更多的生存時(shí)間

       CDK4/6抑制劑三大巨頭，輝瑞Palbociclib占據(jù)大半壁江山

       目前，已經(jīng)FDA批準(zhǔn)上市的CDK4/6抑制劑共有三款，分別是輝瑞的Palbociclib、諾華的Ribociclib和禮來(lái)的abemaciclib，其獲批時(shí)間和適應(yīng)癥詳見(jiàn)下表：

       Palbociclib是FDA批準(zhǔn)的首個(gè)CDK4/6抑制劑，2015年2月，基于一項(xiàng)II期研究（PALOMA-1）被FDA加速批準(zhǔn)聯(lián)合來(lái)曲唑用于絕經(jīng)后 ER+/HER2-晚期乳腺癌的一線(xiàn)治療。2016年2月，根據(jù)一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照III期研究（PALOMA-3）FDA批準(zhǔn)其擴(kuò)大適應(yīng)癥的申請(qǐng)--聯(lián)合氟維司群用于既往內(nèi)分泌治療失敗的HR+/HER2- 絕經(jīng)后晚期乳腺癌。Ribociclib基于一項(xiàng)名為MONALEESA-2的III期研究結(jié)果，于2017年3月被FDA批準(zhǔn)用于絕經(jīng)后婦女HR + / HER2-晚期乳腺癌的一線(xiàn)治療。而Abemaciclib作為第三個(gè)獲批CDK4/6抑制劑，基于MONARCH-3研究的結(jié)果，于2018年2月被批準(zhǔn)聯(lián)合芳香酶抑制劑（AI）用于絕經(jīng)后HR+/HER2-晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一線(xiàn)治療。而且Abemaciclib是第一個(gè)也是唯一一個(gè)聯(lián)合氟維司群顯著延長(zhǎng)絕經(jīng)前/圍絕經(jīng)期/絕經(jīng)后患者壽命的CDK4/6抑制劑。（上述相關(guān)的臨床研究信息見(jiàn)下圖）。

       在ASCO2018年會(huì)上，輝瑞、諾華和禮來(lái)均公布了各自CDK4/6抑制劑對(duì)激素受體＋HER2-的乳腺癌患者的III期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。研究數(shù)據(jù)顯示，無(wú)論是一線(xiàn)或二線(xiàn)、絕經(jīng)前或絕經(jīng)后，三個(gè)CDK4/6抑制劑均可顯著提高客觀(guān)有效率、延長(zhǎng)患者的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）。尤其是在一線(xiàn)治療中，三個(gè)CDK4/6抑制劑均可延長(zhǎng)PFS 10個(gè)月以上。而在二線(xiàn)治療中，氟維司群±三個(gè)CDK4/6抑制劑的療效更是驚人的一致，風(fēng)險(xiǎn)比均在0.5～0.6之間，即能夠降低約40%～50%的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。

       目前，還沒(méi)有頭對(duì)頭的臨床研究比較3種藥物的療效，但與內(nèi)分泌單藥治療的數(shù)據(jù)相比，3種CDK4/6抑制劑的療效相當(dāng)，但不良反應(yīng)譜略有差異。例如，palbociclib和ribociclib主要是發(fā)生粒細(xì)胞減少；而abemaciclib的粒細(xì)胞減少發(fā)生率相對(duì)較低；但abemaciclib引起腹瀉的發(fā)生率相對(duì)提高。不過(guò)這3種選擇性CDK4/6抑制劑的不良反應(yīng)仍是可控、可耐受的。

       作為第一個(gè)CDK4/6抑制劑，輝瑞的Palbociclib上市第一年就拿到了7.23億美元的成績(jī)，且以后每年持續(xù)增長(zhǎng)，可以說(shuō)是當(dāng)之無(wú)愧的超級(jí)重磅炸 彈藥物，然而自2017年另外兩款CDK4/6抑制劑獲批上市，Palbociclib的年增長(zhǎng)率開(kāi)始下降（詳見(jiàn)下表）。美國(guó)EvaluatePharma機(jī)構(gòu)曾預(yù)測(cè)到2024年，Palbociclib年銷(xiāo)售額有望達(dá)到82億美元。而且Palbocicli也已于2018年8月被NMPA批準(zhǔn)，在國(guó)內(nèi)以愛(ài)博新的商品名上市。

       隨著諾華的Ribociclib和禮來(lái)的abemaciclib的上市，CDK4/6抑制劑市場(chǎng)就形成了三足鼎立的局面。雖然上市較晚，但其年增長(zhǎng)率卻相當(dāng)高，分別達(dá)209.21%和1114.29%。相信隨著適應(yīng)癥的擴(kuò)大，Ribociclib和abemaciclib的銷(xiāo)售情況會(huì)明顯好轉(zhuǎn)，大有希望增加各自的市場(chǎng)份額，挑戰(zhàn)輝瑞Palbociclib銷(xiāo)售額第一的局面。

       目前，雖然CDK4/6抑制劑的研究和臨床應(yīng)用已經(jīng)取得了很大的成功，但是各大企業(yè)仍在研究CDK4/6抑制劑在其他亞型乳腺癌和其他腫瘤領(lǐng)域的應(yīng)用，相信在不遠(yuǎn)的將來(lái)有望看到CDK4/6抑制劑被更廣泛的應(yīng)用，不僅造福更多的腫瘤患者，而且可以創(chuàng)造巨大的經(jīng)濟(jì)利益，但是至于誰(shuí)將最終統(tǒng)領(lǐng)CDK4/6抑制劑還需時(shí)間來(lái)驗(yàn)證。

       參考資料：

       1. O'LearyB, Finn RS, Turner NC. Treating cancer with selective CDK4/6 inhibitors. NatRev Clin Oncol 2016;13: 417-30.

       2. OttoT, Sicinski P. Cell cycle proteins as promising targets in cancer therapy. NatRev Cancer 2017;17: 93-115.

       3. OzakiA, Tanimoto T, Saji S. Palbociclib in Hormone-Receptor-Positive Advanced BreastCancer. N Engl J Med 2015;373: 1672-3.

       4. SledgeGJ, Toi M, Neven P, Sohn J, Inoue K, Pivot X, et al. MONARCH 2: Abemaciclib inCombination With Fulvestrant in Women With HR+/HER2- Advanced Breast Cancer WhoHad Progressed While Receiving Endocrine Therapy. J Clin Oncol 2017;35:2875-84.

       5. SlamonDJ, Neven P, Chia S, Fasching PA, De Laurentiis M, Im SA, et al. Phase IIIRandomized Study of Ribociclib and Fulvestrant in Hormone Receptor-Positive,Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Advanced Breast Cancer:MONALEESA-3. J Clin Oncol 2018: O2018789909.