奧希替尼（Osimertinib，泰瑞沙®）作為全球首個第三代EGFR靶向藥有效解決了第一、第二代EGFR靶向藥因T790M二次突變導(dǎo)致的耐藥問題，療效顯著。然而，奧希替尼同樣面臨耐藥難題，如何有效解決奧希替尼的耐藥問題呢？在2019WCLC公布的報道中很好地解決了這個問題。
經(jīng)典老藥阿司匹林竟也有抑制奧希替尼耐藥功效
研究發(fā)現(xiàn)兩例奧希替尼耐藥NSCLC患者使用阿司匹林抗血栓形成，意外發(fā)現(xiàn)居然還有抗腫瘤作用。細胞研究發(fā)現(xiàn)，奧希替尼+阿司匹林可以抑制AKT/FOXO3A信號磷酸化，實現(xiàn)抗增殖和促凋亡能力。
一項研究回顧性分析了奧希替尼聯(lián)合阿司匹林的45例NSCLC患者情況，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組的PFS竟然優(yōu)于奧希替尼單藥組。
經(jīng)典抗凝藥物阿司匹林是一種環(huán)氧合酶抑制劑，作為經(jīng)典的消炎、鎮(zhèn)痛及抑制血小板聚集的水楊酸類藥物是非甾體消炎藥，臨床應(yīng)用歷史超過百年，在疾病的治療上發(fā)揮著重要的作用。近年研究發(fā)現(xiàn)阿司匹林具有抗癌新作用。另外臨床前研究也發(fā)現(xiàn)，阿司匹林聯(lián)合奧希替尼的確可以有效促進奧希替尼耐藥細胞的凋亡水平，增強其殺傷效應(yīng)，并在動物實驗中得到證實。此次在臨床研究中證實阿司匹林在抗凝作用外具有克服奧希替尼耐藥的效應(yīng)，將對晚期非小細胞肺癌患者的治療產(chǎn)生重大影響，有望獲得事半功倍的療效。
新藥U3-1402克服奧希替尼耐藥，DCR高達
EGFR-TKI耐藥機制比較復(fù)雜，包括T790M、C797S、MET擴增、HER2和CDK4擴增等。各種突變類型亞組中可評估的患者均有不同程度的HER3表達。日本第一三共制藥研發(fā)了HER3抗體偶聯(lián)藥物U3-1402。
U3-1402是一種靶向HER3拓撲異構(gòu)酶I抑制劑，特異性殺傷腫瘤細胞。在一項納入了23例IV期NSCLC患者的研究中，21例使用過奧希替尼治療。其中19例檢測了腫瘤組織的HER3表達，陽性率。23例患者接受了4個劑量水平的U3-1402,其中7例退出治療，有16例可供評估。在16例可評估患者中，所有患者的腫瘤都得到控制和縮小，腫瘤的縮小范圍為3%-80%，中位縮小范圍達到29%。疾病控制率（DCR）達到驚人的。
其中4例獲部分緩解，客觀有效率為25%。其中3例的有效時間已超過9個月。
國產(chǎn)抗血管生成藥阿帕替尼與奧希替尼聯(lián)用抑制耐藥，DCR達到73.9%
研究入組對奧希替尼耐藥的EGFR突變陽性NSCLC患者，給予阿帕替尼（250mg/d）聯(lián)合奧希替尼（80 mg/d）治療。該研究的主要研究終點是PFS。2018年3月-2019年2月共有23例患者入組接受阿帕替尼+奧希替尼治療，ORR（客觀有效率）為8.7%（2例），DCR為73.9%（17例）。截至末次隨訪，17例患者（73.9％）出現(xiàn)疾病進展，另外6例患者（26.1%）仍在接受聯(lián)合治療，中位PFS為4.0個月（95％CI =2.4-5.5個月）。有6例患者接受了至少6個月的聯(lián)合治療，其中4例仍在治療當中。
抗血管生成藥不僅自身就有抗腫瘤的作用，而且還能提升其他藥物的療效。這是因為在正常的組織中，血管系統(tǒng)都由成熟的血管規(guī)律地組成， 而腫瘤組織的血管分布異常紊亂，影響了治療藥物和營養(yǎng)物質(zhì)的輸送。那么巧妙地使用抗血管生成藥可能會將不成熟的血管"精簡化"，正?；[瘤血管系統(tǒng)，制造出有利于藥物分布的"規(guī)范"網(wǎng)絡(luò)，起到增效作用。而且，抗血管藥也可以通過修剪/凝固腫瘤新生血管，減少腫瘤血供，"餓死"腫瘤。
本研究對奧希替尼耐藥后的患者加上阿帕替尼，疾病控制率可以達到73.9%，已經(jīng)算是不錯的結(jié)果，不過患者例數(shù)較少，尚待大樣本臨床試驗來進一步明確。
隨著醫(yī)學(xué)的不斷進步，靶向耐藥開始出現(xiàn)多種克服方案，新方案的研究逐漸頂替了傳統(tǒng)化療的位置。生命不息，科學(xué)不止，愿點滴進步能帶給癌癥家庭源源不斷的希望。
參考來源：
1. Downer MK, Allard CB2, Preston MA, et al. Regular Aspirin Use and the Risk of Lethal Prostate Cancer in the Physicians' Health Study. Eur Urol. 2017 Feb 8. pii: S0302-2838(17)30069-6
2. 2019WCLC摘要號：P1.03-27；MA21.06；P1.14-16
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