微衛(wèi)星穩(wěn)定（MSS）型腸癌約占晚期腸癌的95%，這類患者的免疫治療一直是難以破解的困局。不同于微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H）/錯(cuò)配修復(fù)基因缺失（dMMR）型腫瘤，免疫治療對(duì)MSS型腸癌幾乎無效，如何將這類腫瘤從"冷腫瘤"變?yōu)?quot;熱腫瘤"，是業(yè)界正在探索的方向。近期一項(xiàng)Ⅰb期研究以瑞戈非尼聯(lián)合納武利尤單抗（O藥）為治療方案，為MSS腸癌帶來了33%的客觀緩解率，MSS型腸癌免疫治療困局的破解或許有望。
研究共納入50例晚期胃癌或結(jié)腸癌患者，其中胃癌和結(jié)腸癌各25例，既往接受的中位治療線數(shù)為3線（2-8），入組后接受瑞戈非尼+納武單抗治療，在Dose-escalation階段評(píng)估最大耐受劑量，分為3組：①瑞戈非尼80mg/d，21天一周期，停藥7天；②瑞戈非尼120mg/d，21天一周期，停藥7天；③瑞戈非尼160mg/d，21天一周期，停藥7天。三組均聯(lián)合nivolumab 3mg/kg q2w。
在瑞戈非尼推薦劑量內(nèi)，劑量遞增期間，應(yīng)用瑞戈非尼劑量160 mg組的患者中觀察到3例出現(xiàn)DLT（劑量限制性**），包括不良反應(yīng)等級(jí)為3的斑丘疹、黏膜炎和蛋白尿，在應(yīng)用瑞戈非尼劑量80~120mg的患者中則未觀察到DLT。
在瑞戈非尼120 mg的增強(qiáng)劑量隊(duì)列中，由于患者出現(xiàn)的一些3級(jí)皮膚相關(guān)**，而將劑量減少至80 mg。其中，17例患者發(fā)生≥3級(jí)治療相關(guān)不良事件，常見事件（＞5％）為皮疹（14％），手掌-足底紅斑（10％）和蛋白尿（8％）。
目前為止，總體客觀緩解率（ORR）為40%（95%CI 26～55），疾病控制率（DCR）為88%（95%CI 76～96）（如下圖1所示）。其中GC患者治療反應(yīng)率為44％，所有對(duì)治療存在響應(yīng)GC患者均微衛(wèi)星穩(wěn)定（MSS）；MSS的CRC患者治療反應(yīng)率為33％（如下圖2所示），CRC患者人群的總體治療反應(yīng)率為36%。
圖1 瑞戈非尼不同劑量人群治療反應(yīng)情況
圖2 結(jié)直腸癌、胃癌患者人群治療反應(yīng)情況
瑞戈非尼增強(qiáng)免疫療效的機(jī)理
免疫治療聯(lián)合靶向藥物，已經(jīng)進(jìn)行了很多研究探索，包括聯(lián)合MEK抑制劑、HER2單抗、PI3K抑制劑，以及目前比較火熱的抗血管生成的TKI類藥物。特別是和抗血管生成抑制劑聯(lián)合，取得了較好的療效。為什么靶向VEGFR的小分子靶向藥物和PD-1單抗聯(lián)合具有增敏效果呢？
因?yàn)閂EGFR在幾種腫瘤中都高表達(dá)，包括腫瘤細(xì)胞和Treg細(xì)胞。Treg細(xì)胞表面的VEGFR是有功能的，VEGFR是一個(gè)負(fù)性免疫調(diào)節(jié)劑。當(dāng)發(fā)生腫瘤時(shí)，腫瘤細(xì)胞會(huì)分泌VEGF，調(diào)高Treg細(xì)胞的功能，主動(dòng)抑制免疫系統(tǒng)，讓腫瘤細(xì)胞得以存活。因此，抗VEGFR的小分子靶向藥物，不僅能夠抑制腫瘤血管形成，對(duì)Treg細(xì)胞也有負(fù)性調(diào)節(jié)作用，從而調(diào)高了機(jī)體的免疫功能。此外，最近的研究發(fā)現(xiàn)，瑞戈非尼除了對(duì)Treg細(xì)胞起作用，對(duì)CSF-1R系統(tǒng)也起一定的調(diào)節(jié)作用。CSF-1R在巨噬細(xì)胞表面高表達(dá)，小鼠動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，瑞戈非尼不但可以通過抑制VEGFR而調(diào)低Treg細(xì)胞的功能，同時(shí)也可以通過抑制CSF-1R來增強(qiáng)腫瘤免疫相關(guān)的吞噬作用。因此，聯(lián)合瑞戈非尼，不僅可以增強(qiáng)T細(xì)胞活性，同時(shí)可以上調(diào)巨噬細(xì)胞的吞噬功能，從兩條通路上加強(qiáng)PD-1單抗的療效。
本研究通過瑞戈非尼的劑量爬坡與納武利尤單抗聯(lián)合治療的嘗試，初步觀察到了較好的抗腫瘤活性，并提示了免疫聯(lián)合靶向治療的目標(biāo)人群，從而為預(yù)測(cè)及評(píng)價(jià)免疫聯(lián)合靶向治療的療效提供了可能。打破了MSS腫瘤不能從免疫治療獲益的魔咒。
參考來源：https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2019.37.15_suppl.2522
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