信達(dá)生物是一家成立于2011年，致力于開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)和銷(xiāo)售用于治療腫瘤、自身免疫、代謝疾病等重大疾病創(chuàng)新藥物的生物制藥公司，于2018年10月31日，在中國(guó)香港聯(lián)交所主板掛牌上市，當(dāng)時(shí)募資達(dá)4.85億美元，創(chuàng)造全球規(guī)模最大未盈利生物科技企業(yè)IPO紀(jì)錄。

       目前，信達(dá)生物僅有一款產(chǎn)品獲批上市，即信迪利單抗（商品名達(dá)伯舒），于2018年12月被NMPA批準(zhǔn)用于治療至少經(jīng)過(guò)二線(xiàn)系統(tǒng)化療的復(fù)發(fā)/難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤。值得一提的是，經(jīng)過(guò)談判，達(dá)伯舒順利進(jìn)入新版《國(guó)家基本醫(yī)療保險(xiǎn)、工傷保險(xiǎn)和生育保險(xiǎn)藥品目錄（2019年版）》乙類(lèi)目錄。進(jìn)入醫(yī)保前，達(dá)伯舒的價(jià)格是7838元/100mg，根據(jù)用量計(jì)算，3個(gè)月的治療費(fèi)用高達(dá)62704元。而進(jìn)入醫(yī)保后，達(dá)伯舒降價(jià)至2843元/100mg，按照70%的比例進(jìn)行醫(yī)保報(bào)銷(xiāo)，使用3個(gè)月患者只需自費(fèi)6823元，極大減輕了患者的負(fù)擔(dān)。

       達(dá)伯舒自2019年3月9日開(kāi)始上市銷(xiāo)售，據(jù)信達(dá)生物2019H1財(cái)報(bào)，上半年銷(xiāo)售額達(dá)3.31億元，進(jìn)入醫(yī)保后，雖然由于降價(jià)利潤(rùn)被稀釋?zhuān)S著銷(xiāo)售量的上升，其銷(xiāo)售前景還是值得期待。而且信達(dá)生物也在為達(dá)伯舒的放量做準(zhǔn)備，預(yù)計(jì)生產(chǎn)成本也會(huì)越來(lái)越低。

       此外，信達(dá)生物還有多款在研產(chǎn)品，據(jù)insight數(shù)據(jù)庫(kù)這些在研產(chǎn)品主要集中在腫瘤和免疫系統(tǒng)疾病領(lǐng)域。

       而在這些在研產(chǎn)品，有3個(gè)處于上市申請(qǐng)階段，9個(gè)正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)，3個(gè)被批準(zhǔn)臨床，2個(gè)正在申請(qǐng)臨床試驗(yàn)。

       值得期待的是，3個(gè)處于上市申請(qǐng)階段的產(chǎn)品，都是全球重磅產(chǎn)品的生物類(lèi)似物，且都有望在2020年獲批上市，下面筆者將重點(diǎn)為大家介紹這三款產(chǎn)品。

       利妥昔單抗

       利妥昔單抗（Rituximab，商品名Rituxan）原研藥是羅氏研發(fā)的一款人鼠嵌合型抗CD20單克隆抗體，1997年被FDA批準(zhǔn)上市，2000年在國(guó)內(nèi)獲批（適應(yīng)癥為CD20陽(yáng)性的濾泡型和彌漫大B細(xì)胞型非霍奇金淋巴瘤），商品名美羅華。目前，利妥昔單抗已在全球多個(gè)國(guó)家獲得批準(zhǔn)，用于治療：（1）多種腫瘤學(xué)適應(yīng)癥，包括非霍奇金淋巴瘤（NHL）、慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）；（2）多種自身免疫性疾病適應(yīng)癥，包括類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）、肉芽腫多血管炎GPA）、顯微鏡下多血管炎（MPA）、尋常型天皰瘡（PV）。

       自上市后，利妥昔單抗的銷(xiāo)售額逐年上升，但隨著專(zhuān)利的到期、同類(lèi)產(chǎn)品以及仿制藥的獲批，銷(xiāo)售額出現(xiàn)下降（詳見(jiàn)下圖）。而目前FDA批準(zhǔn)的利妥昔單抗仿制藥共兩款，分別是輝瑞的Ruxience(2019/07)和Celltrion/梯瓦的Truxima（2018/11），歐盟批準(zhǔn)的利妥昔單抗也有兩款，分別是Celltrion公司的Truxima(銷(xiāo)售過(guò)程中針對(duì)不同適應(yīng)癥，也被區(qū)分稱(chēng)為Blitzima，Rituzena和Ritemvia)和諾華旗下Sandoz公司Rixathon/Riximyo。

       在國(guó)內(nèi)，利妥昔單抗自上市后銷(xiāo)售額逐年看漲，且于2017年經(jīng)過(guò)談判進(jìn)入國(guó)家醫(yī)保目錄，據(jù)insight數(shù)據(jù)庫(kù)，2019年3月利妥昔單抗在四川的中標(biāo)價(jià)為：7866.26元（ 500mg/50ml）和2294.44元（100mg/10ml），但由于醫(yī)保報(bào)銷(xiāo)范圍對(duì)適應(yīng)癥有很?chē)?yán)格的限制，患者整體負(fù)擔(dān)還是很重。

       不過(guò)目前國(guó)內(nèi)多家企業(yè)布局該領(lǐng)域，且已有國(guó)產(chǎn)利妥昔單抗仿制藥獲批，即復(fù)宏漢霖的HLX01（商品名漢利康），于2019年2月被NMPA批準(zhǔn)，且2019年在吉林的中標(biāo)價(jià)格為1640元（100mg/10ml）。據(jù)insight數(shù)據(jù)庫(kù)，國(guó)內(nèi)在研并注冊(cè)申報(bào)利妥昔單抗的企業(yè)有13家（詳見(jiàn)下表）。

       其中，已經(jīng)有2家企業(yè)提出上市申請(qǐng)，分別是信達(dá)生物和神州細(xì)胞工程有限公司。不過(guò)信達(dá)生物早于神州細(xì)胞提出上市申請(qǐng)，且其申請(qǐng)還被納入優(yōu)先審評(píng)名單中，預(yù)計(jì)有望成為國(guó)內(nèi)第二家拿下利妥昔單抗仿制藥的企業(yè)。

       貝伐珠單抗

       貝伐珠單抗（Bevacizumab，商品名Avastin）是一種人源化抗 VEGF 單克隆抗體，是羅氏旗下的全球首 個(gè)可廣泛用于多種瘤的抗血管生成藥物，通過(guò)阻斷 VEGF 而抑制腫瘤的血管新生，切斷腫瘤區(qū)域的供血，抑制腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，從而產(chǎn)生抗腫瘤作用。

       該藥于 2004 年首 次獲 FDA 批準(zhǔn)，2005 年在歐洲獲批，2010 年被NMPA批準(zhǔn)用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，商品名安維汀，2015 年在國(guó)內(nèi)又被批準(zhǔn)用于治療非小細(xì)胞肺癌。截止目前，貝伐珠單抗獲批包括結(jié)直腸癌、非小細(xì)胞肺癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、腎細(xì)胞癌、宮頸癌、卵巢癌、輸卵管癌、腹膜癌等多個(gè)實(shí)體瘤適應(yīng)癥。

       自上市后，貝伐珠單抗年銷(xiāo)售額逐年上升，迅速成為羅氏的重磅產(chǎn)品（詳見(jiàn)下圖）。目前在美國(guó)和歐洲市場(chǎng)已經(jīng)出現(xiàn)貝伐珠單抗仿制藥，分別是安進(jìn)的Mvasi和輝瑞的Zirabev。

       在國(guó)內(nèi)，隨著貝伐珠單抗專(zhuān)利的到期，國(guó)內(nèi)20多家企業(yè)布局該領(lǐng)域，其中齊魯制藥已于2019年12月拿下貝伐珠單抗的首仿,商品名安可達(dá)，信達(dá)生物已提出上市申請(qǐng)（據(jù)insight數(shù)據(jù)庫(kù)）。

       信達(dá)生物于2019年1月提出貝伐珠單抗仿制藥上市申請(qǐng)，是國(guó)內(nèi)第二家提出貝伐珠單抗仿制藥上市申請(qǐng)的企業(yè)（第一家是齊魯制藥，于2018年8月提出），并于2019年3月被納入優(yōu)先審評(píng)名單中，預(yù)計(jì)2020年有望獲批。

       阿達(dá)木單抗

       阿達(dá)木單抗（商品名Humira）是艾伯維開(kāi)發(fā)的全球首 個(gè)獲批上市的全人源化抗TNF-α藥物，最早于2002年獲得FDA批準(zhǔn)，2010年進(jìn)入中國(guó)，商品名為修美樂(lè)。

       自2002年在美國(guó)獲批以來(lái)，目前阿達(dá)木單抗已在全球90多個(gè)國(guó)家獲批上市，且獲批的適應(yīng)癥包括類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎、幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎、化膿性汗腺炎、葡萄膜炎等十多種。不過(guò)在國(guó)內(nèi)獲批的適應(yīng)癥只有4種，即類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、銀屑病和多關(guān)節(jié)型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎。

       阿達(dá)木單抗自上市后，銷(xiāo)售額一路飆升，且自 2012 年開(kāi)始連續(xù)六年拿下全球處方藥銷(xiāo)量 第一的寶座，成為當(dāng)之無(wú)愧的全球「藥王」。然而隨著在歐洲專(zhuān)利的到期，阿達(dá)木單抗銷(xiāo)售額出現(xiàn)下滑，2019上半年銷(xiāo)售僅為93.16億美元，同比下滑5.8%。而在美國(guó)，F(xiàn)DA已經(jīng)批準(zhǔn)了5款阿達(dá)木單抗仿制藥，分別是Abrilada（輝瑞，2019年11月）、Hadlima（三星Bioepis/默沙東，2019年7月）、Hyrimoz（諾華山德士，2018年10月）、Cyltezo（勃林格殷格翰，2017年8月）和Amjevita（安進(jìn)，2016年9月），不過(guò)艾伯維通過(guò)專(zhuān)利訴訟和解的方式，使修美樂(lè)在美國(guó)市場(chǎng)的獨(dú)占期維持到2023年。

       在國(guó)內(nèi)，阿達(dá)木單抗的表現(xiàn)也不盡如人意，這與其價(jià)格高、獲批適應(yīng)癥較少以及未進(jìn)入醫(yī)保有一定關(guān)系。不過(guò)為應(yīng)對(duì)仿制藥的競(jìng)爭(zhēng)，同時(shí)或?yàn)檫M(jìn)入中國(guó)醫(yī)保布局，修美樂(lè)自2019年以來(lái)在中國(guó)市場(chǎng)就逐步開(kāi)啟了降價(jià)模式，而且在2019年11月，修美樂(lè)成功以1290元/支進(jìn)入國(guó)家醫(yī)保 ，預(yù)計(jì)未來(lái)其市場(chǎng)滲透率有望提高。

       不過(guò)，修美樂(lè)在國(guó)內(nèi)的市場(chǎng)前景并不樂(lè)觀(guān)。因?yàn)槟壳皣?guó)內(nèi)有多家企業(yè)布局該領(lǐng)域，且已經(jīng)有兩款阿達(dá)木單抗仿制藥獲批上市，分別是百奧泰和海正藥業(yè)。

       此外信達(dá)生物、復(fù)宏漢霖和君實(shí)生物也已提出上市申請(qǐng)，且前兩家已納入優(yōu)先審評(píng)，預(yù)計(jì)2020年有望獲得批準(zhǔn)。其中信達(dá)生物是這三家企業(yè)中最早提出上市申請(qǐng)的，有望成為國(guó)內(nèi)第三家拿下阿達(dá)木單抗仿制藥的企業(yè)。

       參考資料：

       [1] Statement from Sarah Yim, M.D., acting director of the Office of Therapeutic Biologics and Biosimilars in the FDA's Center for Drug Evaluation and Research, on FDA's continued progress facilitating competition in the biologic marketplace with approval of 25th biosimilar product

       [2] insight數(shù)據(jù)庫(kù)

       [3] NMPA CDE官網(wǎng)

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