近日，國家藥品監(jiān)督管理局因新基注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）的部分關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)施不符合我國藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的基本要求，存在生產(chǎn)過程無菌控制措施不到位等問題，決定自3月25日起在國內(nèi)暫停進(jìn)口、銷售和使用新基的注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）。該消息一出，就引起行業(yè)巨大的關(guān)注，各大公眾號紛紛轉(zhuǎn)載此消息。
據(jù)insight數(shù)據(jù)庫，國內(nèi)共有四家企業(yè)獲批生產(chǎn)（或進(jìn)口）注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型），分別是新基、石藥集團(tuán)、恒瑞醫(yī)藥和齊魯制藥。據(jù)上海陽光醫(yī)藥采購網(wǎng)，在國家第二批集中采購中僅新基、石藥、恒瑞這三家中選，其中標(biāo)價(jià)分別是1150元、747元和780元。
目前，上海陽光醫(yī)藥采購網(wǎng)已發(fā)布公告，取消美國新基注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）第二批國家組織藥品集中采購中選資格。同時(shí)，將按規(guī)則啟動替補(bǔ)程序，由具備資質(zhì)的其他中選企業(yè)供應(yīng)原新基供藥省份，確保相關(guān)地區(qū)的藥品供應(yīng)。
不過今天筆者想給大家介紹下紫杉醇這一抗腫瘤藥不同劑型在國內(nèi)的現(xiàn)狀。紫杉醇是臨床上常見的化療藥物，通過誘導(dǎo)、穩(wěn)定微管蛋白的聚合和抑制微管蛋白的解聚，從而抑制腫瘤細(xì)胞的有絲分裂，進(jìn)而有效阻止腫瘤細(xì)胞的增殖，臨床上廣泛用于乳腺癌、卵巢癌和部分頭頸癌和肺癌的治療。
目前，國內(nèi)已上市的紫杉醇有三種劑型，即紫杉醇注射液、紫杉醇脂質(zhì)體和白蛋白結(jié)合型紫杉醇，其中紫杉醇脂質(zhì)體和紫杉醇白蛋白結(jié)合型屬于靶向制劑。
紫杉醇注射液由于其有效成分難溶于水，常采用聚氧乙基蓖麻油和無水乙醇的混合液作為輔料。除了藥物本身產(chǎn)生的毒副反應(yīng)如骨髓抑制、神經(jīng)**、心血管**等，紫杉醇注射液輔料聚氧乙基蓖麻油也易引發(fā)過敏反應(yīng)。而且聚氧乙基蓖麻油會溶解PVC輸液管中的二乙烯乙基鄰苯二甲酸鹽，引起**反應(yīng)。此外，聚氧乙基蓖麻油進(jìn)入血液后會包裹紫杉醇分子形成微小顆粒，影響藥物分子向周圍組織擴(kuò)散，進(jìn)而影響抗腫瘤療效。據(jù)insight數(shù)據(jù)庫，目前國內(nèi)批準(zhǔn)在使用的紫杉醇注射液批準(zhǔn)文號有63個，生產(chǎn)企業(yè)42個。
紫杉醇脂質(zhì)體是將紫杉醇包載于由卵磷脂、膽固醇等材料構(gòu)成的類似于細(xì)胞膜的磷脂雙分子層結(jié)構(gòu)中，進(jìn)入體內(nèi)后主要被內(nèi)皮網(wǎng)狀系統(tǒng)吞噬而激活機(jī)體的自身免疫系統(tǒng)功能，使藥物主要在肝、脾、肺和骨髓等組織蓄積，從而提高藥物的治療指數(shù)，減少藥物的治療劑量和降低藥物的毒副作用。目前國內(nèi)僅有綠葉制藥一家獲得紫杉醇脂質(zhì)體的生產(chǎn)批件，商品名為力樸素，不過南京優(yōu)科也已提交注射用紫杉醇脂質(zhì)體的上市申請。但需要注意的是，理論上紫杉醇脂質(zhì)體不含有聚氧乙烯蓖麻油，無需進(jìn)行注射預(yù)處理，但是國內(nèi)說明書要求進(jìn)行預(yù)處理。
白蛋白結(jié)合型紫杉醇是一種新型紫杉醇納米制劑，將內(nèi)源性人血白蛋白與紫杉醇以非共價(jià)形式結(jié)合，不僅克服了紫杉醇難溶于水的缺點(diǎn)，且無需聚氧乙烯蓖麻油或吐溫80作為助溶劑。更值得一提的是，白蛋白結(jié)合型紫杉醇具有選擇性腫瘤局部富集性（由于白蛋白納米粒的內(nèi)吞機(jī)制），這使腫瘤組織中藥物濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于其他正常組織，毒副作用明顯減輕。目前，白蛋白結(jié)合型紫杉醇是國際公認(rèn)的最先進(jìn)的紫杉醇制劑，與上述兩種制劑不同，其臨床使用時(shí)不用進(jìn)行脫敏預(yù)處理。目前國內(nèi)僅有4家企業(yè)獲得注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）的生產(chǎn)批號（詳見上文）。
除了上述不同，這三種劑型在臨床使用時(shí)也有不同，在用量、滴注時(shí)間、溶媒選擇也有不同（詳見下表）。此外，在價(jià)格上，紫杉醇脂質(zhì)體在多數(shù)地區(qū)的價(jià)格是839元/瓶（30mg），而紫杉醇注射液相同規(guī)格的價(jià)格高低不等，國產(chǎn)紫杉醇注射液的價(jià)格一般低于紫杉醇脂質(zhì)體。
紫杉醇是國內(nèi)常用的抗腫瘤藥，雖然國內(nèi)腫瘤新療法層出不窮，但是據(jù)米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)，近年來紫杉醇在國內(nèi)公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)終端的銷售額逐年上升。雖然紫杉醇總銷售額逐年上升，但是上述三種制劑的占比已經(jīng)發(fā)生變化。
自2003年綠葉制藥的紫杉醇脂質(zhì)體上市后，迅速在眾多紫杉醇制劑中脫穎而出，成為目前國內(nèi)紫杉醇市場份額最大的品牌產(chǎn)品。據(jù)悉在2017年我國公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)終端紫杉醇制劑57.24億元的銷售額中，綠葉制藥的注射用紫杉醇脂質(zhì)體占據(jù)52.88%的市場份額，百時(shí)美施貴寶紫杉醇注射液占比9.72%，新基的白蛋白結(jié)合型紫杉醇占比9.02%。
紫杉醇市場制劑占比的改變，主要是由于紫杉醇脂質(zhì)體和白蛋白結(jié)合型紫杉醇與普通紫杉醇注射液相比，不僅沒有有機(jī)溶媒帶來的超敏問題，而且**低、療效還有所提高。筆者預(yù)計(jì)白蛋白結(jié)合型紫杉醇憑借中標(biāo)價(jià)格低、臨床使用方便等優(yōu)勢，未來其市場份額有望趕超紫杉醇脂質(zhì)體。
此外，在國內(nèi)目前還有紫杉醇口服膠囊、口服溶液、紫杉醇乳劑、紫杉醇膠束等新劑型申報(bào)臨床（或上市）。其中紫杉醇膠束也是一種靶向制劑，目前上海誼眾、柱式會社三養(yǎng)社已提交紫杉醇聚合物膠束上市申請。據(jù)悉紫杉醇膠束和白蛋白結(jié)合型紫杉醇相似，預(yù)期過敏反應(yīng)發(fā)生率低，無需預(yù)處理。
參考資料：
[1]NMPA官網(wǎng)
[2]insight數(shù)據(jù)庫
[3]上海醫(yī)藥陽光采購網(wǎng)
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