膽管癌是一種起源于膽管上皮細(xì)胞的惡性腫瘤，按所發(fā)生的部位可分為肝內(nèi)膽管癌和肝外膽管癌兩大類。近年來膽管癌的發(fā)病率逐年升高，手術(shù)是唯一具有治愈潛力的治療方式，但是僅有少數(shù)早期患者在診斷時具有手術(shù)機(jī)會。根治性切除的患者復(fù)發(fā)率仍較高，不能手術(shù)切除或晚期膽管癌目前已有的系統(tǒng)治療療效較差，標(biāo)準(zhǔn)治療（順鉑聯(lián)合吉西他濱）總生存期小于1年。
成纖維細(xì)胞生長因子受體（FGFR）在腫瘤細(xì)胞增殖、存活、遷移和血管生成（新血管的形成）中發(fā)揮著重要作用。FGFR基因融合/重排、易位和擴(kuò)增極可能導(dǎo)致多種癌癥的發(fā)生。在膽管癌中，F(xiàn)GFR2融合基因是此病的誘發(fā)因素，該基因幾乎只在此病的亞型--肝內(nèi)膽管癌（iCCA）患者中出現(xiàn)，目前已在高達(dá)20％的iCCA患者中檢測到。
Pemigatinib是一種針對FGFR亞型1/2/3的強(qiáng)效選擇性口服抑制劑，在臨床前研究中已證實該藥物對FGFR基因突變的腫瘤細(xì)胞具有選擇性的藥理學(xué)活性。
Pemigatinib結(jié)構(gòu)式 圖片來源：medchemexpress.cn
Pemigatinib二線治療FGFR2融合/重排的膽管癌患者，疾病控制率（DCR）為82%
FIGHT-202研究是一項開放標(biāo)簽、多中心、II期試驗，主要評估Pemigatinib對接受過治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性膽管癌患者的療效，包含3個隊列。隊列A(n=107)為FGFR2融合或重排，隊列B(n=20)為其他FGF/FGFR基因改變，隊列C(n=18)為不存在FGF/FGFR基因改變。
所有患者均接受每日1次口服Pemigatinib13.5mg，21天為一個周期(給藥2周，停藥1周)，直至出現(xiàn)放射學(xué)疾病進(jìn)展或不可耐受**。研究主要終點(diǎn)是隊列A的ORR，次要終點(diǎn)包括隊列B，隊列A+隊列B、隊列C的客觀緩解率(ORR)，以及所有隊列的無進(jìn)展生存期(PFS)、總生存期(OS)、緩解持續(xù)時間(DOR)、疾病控制率(DCR)和安全性。
結(jié)果顯示，在攜帶FGFR2基因融合或重排的隊列A患者中，Pemigatinib單藥治療后的總體緩解率為36%，到達(dá)了主要終點(diǎn)；在這些患者中，疾病控制率達(dá)82%，中位緩解持續(xù)時間達(dá)7.5個月，中位無進(jìn)展生存期達(dá)6.9個月。初步的中位總生存期達(dá)21.1個月。由于這些數(shù)據(jù)尚不成熟，隨訪將繼續(xù)進(jìn)行。
Pemigatinib耐受性好，最常見的治療相關(guān)不良反應(yīng)（TEAE）為高磷血癥（61％），脫發(fā)（42％），腹瀉（39％），食欲減退（37％）和疲勞（36％）。評分 ≥3的TEAEs（> 5％的患者出現(xiàn)）為低磷血癥（14％），低鈉血癥（8％），腹痛（7％）和關(guān)節(jié)痛（7％）。 有5名患者出現(xiàn)了致命的TEAE，但均與此次研究無關(guān)。
日前，信達(dá)生物宣布中國第一例患者已完成Pemigatinib首次給藥，本研究結(jié)果將用于Pemigatinib在中國的新藥上市申請，這是Pemigatinib進(jìn)入中國市場重要的里程碑事件。
2019年11月，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）正式受理Pemigatinib用于治療復(fù)發(fā)的FGFR2基因融合或重排的局部晚期膽管癌的NDA申請，并授予其優(yōu)先審評資格。根據(jù)美國處方藥使用者費(fèi)用法案（PDUFA），預(yù)計Pemigatinib在美國獲批的日期為2020年5月30日。
另一款有潛力的FGFR抑制劑——BGJ398
BGJ398是一個口服的、選擇性泛FGFR激酶抑制劑，在動物實驗中顯示出較好的活性。在早期的臨床試驗中，BGJ398顯示出較好的安全性和抗腫瘤活性。
研究對象為組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診的晚期或轉(zhuǎn)移性肝內(nèi)或肝外膽管癌患者，要求患者FGFR2基因融合或合并其他形式的FGFR基因突變，接受BGJ398治療，直至疾病進(jìn)展，不可耐受的**或研究者要求停藥。
研究共入組61例患者（35例女性，26例男性），患者中位年齡為57歲。所有患者既往接受過抗腫瘤治療（67.2%的患者既往接受過兩線抗腫瘤治療）。接受BGJ398治療的中位時間為4.7個月，大多數(shù)患者（62.3%）在治療期間需要進(jìn)行劑量調(diào)整。
截至數(shù)據(jù)分析時，50例（82%）患者已經(jīng)停止BGJ398治療，大多數(shù)患者是因為疾病進(jìn)展（60.7%）。主要研究終點(diǎn)ORR為14.8%（95%CI：7.0%-26.2%），DCR為75.4%。在取得疾病控制（CR/PR/SD）的患者中，中位疾病控制時間為7.5個月（95%CI：5.6-7.6）。
BGJ398單藥用于不同類型的FGFR2變異的患者中，顯示出較好的抗腫瘤活性，支持后續(xù)進(jìn)行更大規(guī)模的研究。
肝內(nèi)膽管癌發(fā)病率約占原發(fā)性肝 臟惡性腫瘤的15~20%，且呈上升趨勢。大部分肝內(nèi)膽管癌病人初次就診時常伴有局部侵犯或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移而失去手術(shù)根治機(jī)會。Pemigatinib即將成為肝內(nèi)膽管癌治療歷史上第一個靶向藥物，具有劃時代的意義。相信隨著研究的不斷深入，這種新藥能夠展現(xiàn)出更加突出的治療效果，也希望這款新療法能幫助更多病人擺脫疾病的噩夢。
參考文獻(xiàn)：
1.http://innoventbio.com/#/news/192;
2.Phase II Study of BGJ398 in Patients With FGFR-Altered Advanced Cholangiocarcinoma. Published at jco.org on November 28, 2017.
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