2020年美國癌癥研究協(xié)會（AACR）年會第二場在6月22日-24日以線上虛擬形式召開。會議上公布了眾多新藥新方案的最新研究結(jié)果，腫瘤進(jìn)展又迎來一輪新爆發(fā)。其中，CDK4/6抑制劑阿貝西利（abemaciclib）單藥用于中國晚期或轉(zhuǎn)移性腫瘤患者的I期研究結(jié)果公布引起國內(nèi)專家的關(guān)注。
HR+/HER2-晚期乳腺癌近年來的研究熱點(diǎn)是在內(nèi)分泌治療基礎(chǔ)上聯(lián)合新型分子靶向治療，其中CDK4/6抑制劑是非常重要的一類藥物。CDK4/6 是細(xì)胞周期的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，通過與cyclin D形成復(fù)合物，磷酸化Rb，釋放E2F，從而能夠觸發(fā)細(xì)胞周期從DNA合成前期(G1期)進(jìn)入到 DNA 復(fù)制期(S1期)。在ER+乳腺癌中，CDK4/6-cyclinD-Rb通路非常重要，且是ER信號的關(guān)鍵下游靶標(biāo)。一旦阻斷了CDK4/6激酶的活性，恢復(fù)細(xì)胞周期控制，就能阻斷癌細(xì)胞增殖，也就抑制了乳腺癌細(xì)胞的生長。
阿貝西利是一種新的CDK4/6抑制劑，由禮來公司生產(chǎn)，2017年基于高加索人群臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，已獲得了美國FDA的批準(zhǔn)，而要在中國進(jìn)行上市，必須在中國人群中進(jìn)行安全性和有效性的研究，因此開展了這項(xiàng)阿貝西利單藥用于中國晚期和/或轉(zhuǎn)移性腫瘤患者的I期研究，結(jié)果振奮人心。
受試者按1：1的比例被隨機(jī)分配至阿貝西利組或標(biāo)準(zhǔn)輔助內(nèi)分泌治療組。主要研究終點(diǎn)為無浸潤性疾病生存期，次要研究終點(diǎn)包括無遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)生存期、總體生存率、藥物的安全性、藥代動(dòng)力學(xué)和健康結(jié)果。
結(jié)果顯示阿貝西利及其兩個(gè)主要活性代謝產(chǎn)物的藥物代謝（PK）特征與既往非中國人群研究中觀察到的結(jié)果相似。共有2例患者達(dá)到部分緩解（PR），ORR為8%，其中1例的緩解得到確認(rèn)。總?cè)巳旱募膊】刂坡剩―CR）為68%。
安全性方面，患者整體的耐受性良好，絕大部分治療相關(guān)不良事件（TRAEs）為1-2級。
在150mg和200mg兩個(gè)劑量隊(duì)列中的安全性與其他研究報(bào)道的安全性數(shù)據(jù)一致，即150 mg或200 mg 阿貝西利劑量水平（口服，每12小時(shí)1次）耐受良好，觀察到初步抗腫瘤活性，為在中國患者中進(jìn)一步研究提供了支持。
國內(nèi)外在研或上市的CDK4/6抑制劑種類繁多，除了阿貝西利外，還有哌柏西利（palbociclib）、瑞博西林（ribociclib）等。
哌柏西利
哌柏西利由輝瑞開發(fā)，2015年獲批適應(yīng)癥為用于治療絕經(jīng)后ER+HER2-的晚期乳腺癌，是首個(gè)被批準(zhǔn)的小分子CDK4/6抑制劑。哌柏西利被FDA批準(zhǔn)主要是基于CT00721409（PALOMA-1），NCT01942135（PALOMA-3）兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)。
PALOMA-1：一項(xiàng)隨機(jī)、開放、多中心的，與來曲唑聯(lián)合用藥針對以往沒有接受過系統(tǒng)治療的ER陽性及HER2陰性晚期乳腺癌患者的二期試驗(yàn)中, Palbociclib聯(lián)合來曲唑（哌柏西利：125 mg QD，來曲唑：2.5 mg，n=84）相比于對照組（安慰劑+來曲唑，2.5 mg QD，n=81）中位無進(jìn)展生存期（mPFS）明顯延長（20.2個(gè)月vs 10.2個(gè)月；HR=0.488；95%CI 0.319-0.748，p = 0.0004）。
PALOMA-3：一項(xiàng)國際、隨機(jī)、雙盲、平行、多中心的，與氟維司群聯(lián)合用藥針對接受過內(nèi)分泌輔助治療的ER陽性及HER2陰性晚期乳腺癌患者的III期試驗(yàn)，Palbociclib聯(lián)合氟維司群（哌柏西利：125 mg QD，氟維司群：500 mg，n=347）相比于對照組（安慰劑+氟維司群，500 mg，n=174）中位無進(jìn)展生存期（mPFS）顯著延長（9.5個(gè)月vs 4.6個(gè)月；HR=0.461；95%CI 0.360-0.591，p<0.0001）5。
瑞博西林
瑞博西林獲批主要基于以下三項(xiàng)臨床試驗(yàn)。MONALEESA-2試驗(yàn)（NCT01958021）中，668例患者分為接受瑞博西林和來曲唑治療組以及安慰劑和來曲唑?qū)φ战M。瑞博西林治療組和安慰劑對照組無進(jìn)展生存期（PFS）分析表明，瑞博西林治療組和安慰劑對照組腫瘤惡化率分別為27.8%和44.9%，對照組的PFS中位數(shù)為14.7個(gè)月，瑞博西林治療組未達(dá)到PFS（在中期分析時(shí)，瑞博西林+來曲唑聯(lián)合治療組有超過一半的患者仍然存活且疾病無進(jìn)展）。瑞博西林治療組和安慰劑對照組的總緩解率（ORR）分別為52.7%和37.1%。
第二項(xiàng)MONALEESA-7試驗(yàn)（NCT02278120）中患者分為瑞博西林加NSAI或他莫昔芬加戈舍瑞林聯(lián)用組以及安慰劑加NSAI或他莫昔芬加戈舍瑞林聯(lián)用組。兩組的PFS分析表明瑞博西林治療組和安慰劑對照組腫瘤惡化率分別為37.1%和53.4%，PFS中位數(shù)分別為27.5個(gè)月和13.8個(gè)月。瑞博西林治療組和安慰劑對照組的ORR分別為50.5%和36.2%。
第三項(xiàng)MONALEESA-3試驗(yàn)中，瑞博西林治療組和安慰劑對照組的PFS中位數(shù)分別為20.5個(gè)月和12.8個(gè)月，ORR分別為20.9%和28.7%7。
此次會議上報(bào)道的I期研究數(shù)據(jù)證實(shí)阿貝西利是第一個(gè)，也是目前唯一的以中國患者為主獲得PFS延長的CDK4/6抑制劑。除了對晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌，阿貝西利近期在早期乳腺癌治療中也取得重大突破。目前相關(guān)人員已向國家藥品評審中心（CDE）申報(bào)，期待盡快在我國獲批上市，造福更多中國患者。
參考來源：
1.Z. Jiang，X. Hu，Q.Zhang. et al. A Phase III Trial of Abemaciclib plus Nonsteroidal Aromatase Inhibitor (NSAI) or Fulvestrant (F) for Women with HR+/HER2- Advanced Breast Cancer (ABC).2019 ESMO LBA 25
2.Xichun Hu, Nong Yang, Jian Zhang, et al. A phase 1 study of abemaciclib in Chinese patients with advanced and/or metastatic cancers. 2020 AACR. Abstract CT164
3.https://www.nasdaq.com/articles/eli-lilly-reports-positive-results-from-interim-analysis-of-phase-3-monarche-study-2020-06
4.https://www.businesswire.com/news/home/20200529005610/en/Pfizer-Update-Phase-3-PALLAS-Trial-IBRANCE%C2%AE
5.World Health Organization. Breast cancer: prevention and control.
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