根據(jù)中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）藥品審評中心（CDE）網(wǎng)站近期信息公示，有五款創(chuàng)新藥的上市申請被納入擬優(yōu)先審評品種名單，其中抗腫瘤藥物有四種，分別為：沃利替尼、阿泊替尼（Avapritinib）、特瑞普利單抗以及帕米帕利膠囊。

       沃利替尼

       沃利替尼是一種強(qiáng)效且高選擇性的口服小分子MET抑制劑，MET是一種在許多類型實(shí)體瘤中表現(xiàn)出功能異常的受體酪氨酸激酶。今年五月，沃利替尼的新藥上市申請已經(jīng)向NMPA提交，并獲得受理，用于治療MET 14號外顯子跳變的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），這也是沃利替尼在全球范圍內(nèi)遞交的首 個新藥上市申請。

       MET突變是肺癌患者最常見的罕見突變之一。臨床中約有1%-3%的非小細(xì)胞肺癌患者存在MET突變。然而即便是罕見突變，EGFR20號突變、RET、ROS1、HER2等罕見突變都已具備對應(yīng)的靶向藥物，只有MET突變，在臨床中始終沒有有效的靶向藥物，直到沃利替尼臨床試驗(yàn)的成功。

       沃利替尼是由和記黃埔醫(yī)藥自主研發(fā)的高選擇性、強(qiáng)效、口服的MET受體酪氨酸激酶抑制劑。臨床設(shè)計如下：

       樣本數(shù)量：本次臨床共入組患者41例。其中16例為肺肉瘤樣癌患者，25例為其他類型的非小細(xì)胞肺癌患者。在這其中，17例患者接受的是沃利替尼一線治療。

       臨床療效：經(jīng)過評估，31例療效可評估的患者最 佳療效情況如下：

       即在臨床中，MET外顯子14跳變的患者控制率超90%，客觀緩解率為54.8%。這個數(shù)據(jù)對于肺癌患者而言，已經(jīng)可以說是十分優(yōu)異的療效了。

       副作用：臨床試驗(yàn)中，參與者大部分副作用為1-2級副作用，主要表現(xiàn)在惡心、轉(zhuǎn)氨酶升高、水腫、嘔吐等方面。而3級以上的嚴(yán)重副作用發(fā)生率為31.7%，處在可控范圍內(nèi)。

       對于所有MET14外顯子跳變的肺癌患者而言，沃利替尼臨床的成功無異于抓住了最后一根稻草。

       阿泊替尼

       Avapritinib是Blueprint Medicines開發(fā)的一款強(qiáng)力的高特異性KIT和PDGFRA突變激酶抑制劑，基石藥業(yè)擁有該藥在中國大陸和中國香港、中國澳門、中國臺灣地區(qū)的獨(dú)家開發(fā)和商業(yè)化授權(quán)。2020年初，avapritinib獲得美國FDA批準(zhǔn)，用于治療攜帶PDGFRA外顯子18突變（包括PDGFRA D842V突變）的不可手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移性胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）成人患者，這是首 款獲FDA批準(zhǔn)治療具有特定基因組特征GIST患者的精準(zhǔn)療法。

       近日在The Lancet Oncology上發(fā)表的數(shù)據(jù)顯示，Avapritinib用于PDGFRA D842V突變型晚期胃腸道間質(zhì)瘤患者，24個月總生存（OS）率達(dá)到81%，且耐受性良好。

       療效分析人群包括56例PDGFRA D842V突變型GIST患者。安全性分析人群包括82例患者，其中包括劑量遞增研究階段的26例非PDGFRA D842V突變型GIST患者。所有數(shù)據(jù)截止日期為2018年11月16日。

       數(shù)據(jù)顯示，接受avapritinib治療的PDGFRA D842V突變型GIST患者中，總體緩解率（ORR）達(dá)到88%，有9%的患者達(dá)到完全緩解。Avapritinib治療在這一患者人群中顯示出了持久的臨床獲益：12個月持續(xù)緩解率為70%，12個月無進(jìn)展生存（PFS）率為 81%，24 個月總生存率為 81%。而且avapritinib總體耐受性良好，研究中報告的治療相關(guān)不良事件（AE）大部分為1級或2級。

       特瑞普利單抗

       特瑞普利單抗是君實(shí)生物自主研發(fā)的PD-1單抗，已于2018年底在中國獲批上市，用于治療既往標(biāo)準(zhǔn)治療失敗后的晚期黑色素瘤。今年，君實(shí)生物分別向NMPA提交了特瑞普利單抗的兩個新適應(yīng)癥上市申請：一個是治療既往接受過二線及以上系統(tǒng)治療失敗的晚期鼻咽癌（NPC）患者；另一個是治療既往接受過治療的晚期尿路上皮癌患者。

       鼻咽癌在我國屬于高發(fā)瘤種，每年新發(fā)患者達(dá)6萬多例，占全球新發(fā)NPC患者的40%以上。雖然目前早期患者單純放療效果較理想，5年生存率為90%以上。但由于NPC癥狀不特異且解剖部位較特殊，接近70%的患者就診時病情已發(fā)展為局部晚期，即使采用標(biāo)準(zhǔn)同期放化療手段，其5年生存率也只有60%左右，等于約30%的患者最終會出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。

       POLARIS-02是一項(xiàng)涵蓋全國17個中心的開放、Ⅱ期注冊研究，從2017年4月至2019年2月，共招募190例晚期NPC患者，其中可評價療效者為165例。其初步研究結(jié)果顯示，患者客觀緩解率達(dá)25.5%，與其他類似研究相比，無論從入組患者例數(shù)還是有效性上，均體現(xiàn)了特瑞普利單抗媲美甚至超越進(jìn)口產(chǎn)品的臨床品質(zhì)。同時，在PD-L1表達(dá)陽性患者中，其有效率高達(dá)31%，而PD-L1表達(dá)陰性患者有效率也達(dá)23%。這為一線含鉑方案化療失敗的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性NPC患者后續(xù)治療帶來新選擇；亦提示特瑞普利單抗聯(lián)合化療在一線治療晚期NPC患者的可行性。

       基于POLARIS-02研究結(jié)果，特瑞普利單抗用于化療耐藥的晚期NPC的適應(yīng)證上市獲批值得期待。

       POLARIS-03研究是一項(xiàng)開放標(biāo)簽、多中心、Ⅱ期注冊臨床研究，旨在評估特瑞普利單抗（3 mg/kg，Q2W）治療尿路上皮癌的有效性和安全性。截至2019年10月21日，共入組151例受試者，療效可評價人群為128例。

       研究結(jié)果：4例患者療效評價完全緩解（CR）、25例患者確認(rèn)為部分緩解（PR），4例患者為未確認(rèn)的PR，31例患者疾病穩(wěn)定（SD），研究確認(rèn)的ORR為22.7%，疾病控制率（DCR）為50%。亞組分析顯示，PD-L1表達(dá)陽性人群的ORR為38.5%，PD-L1表達(dá)陰性人群的ORR為13.4%。

       研究結(jié)果表明特瑞普利單抗在化療耐藥的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌中顯示出有前景的臨床療效和可管理的安全性。

       帕米帕利

       帕米帕利是百濟(jì)神州在研的PARP1和PARP2抑制劑。臨床前模型顯示，該藥物具有穿透血腦屏障和PARP-DNA復(fù)合物捕捉等藥理學(xué)特性。

       國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心已受理帕米帕利用于治療既往接受過至少兩線化療、攜有致病或疑似致病的胚系 BRCA 突變的晚期卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌患者的新藥上市申請（NDA）。

       遞交此項(xiàng) NDA 是基于一項(xiàng)帕米帕利用于治療晚期卵巢癌、輸卵管癌、原發(fā)性腹膜癌或晚期三陰乳腺癌患者的 1/2 臨床試驗(yàn)（NCT03333915）的結(jié)果。該試驗(yàn)的關(guān)鍵性 2 期部分在中國入組了 113 例既往接受過至少兩項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)化療、攜有 BRCA1/2 突變的高級別上皮性卵巢癌（包括輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌）或高級別子宮內(nèi)膜上皮樣癌患者?；颊呓邮芰伺撩着晾咳諆纱慰诜盟?、每次 60 mg 的治療。該試驗(yàn)的主要終點(diǎn)為基于實(shí)體腫瘤療效評估標(biāo)準(zhǔn) RECIST 1.1 版的客觀緩解率 （ORR）。試驗(yàn)結(jié)果將在未來一場醫(yī)學(xué)會議上被公布。

       與進(jìn)口藥物相比，國產(chǎn)藥物將更具價格優(yōu)勢，這意味著患者用藥可及性將大大增加，有助于中國腫瘤患者減輕治療負(fù)擔(dān)。我們期待這些國產(chǎn)新藥能夠順利通過審評，早日惠及更多患者。

       參考：

       1. Retrieved July 06,2020,from http://www.cstonepharma.com/html/news/2677.html.

       2. Recombinant Humanized Anti-PD-1 Monoclonal Antibody Toripalimab (JS001) in patients with refractory/metastatic nasopharyngeal carcinoma: Interim results of a phase II clinical study POLARIS-02. 2019 ASCO, abs6017.

       3. Recombinant Humanized Anti-PD-1 Monoclonal Antibody toripalimab in patients with metastatic urothelial carcinoma: Preliminary results of an open-label phase II clinical study POLARIS-03.