2011年，隨著蘋果創(chuàng)始人史蒂夫·喬布斯的去世，讓胰 腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（pNET）這個癌癥進(jìn)入了大眾的視野。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤歷來是癌癥治療領(lǐng)域的難點。在2020年ESMO 年會上再次傳來好消息，中國本土創(chuàng)新抗腫瘤藥索凡替尼在包括pNET，非胰 腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中表現(xiàn)出色，亞組分析結(jié)果精彩呈現(xiàn)。
SANET-ep研究是一項在中國開展的索凡替尼治療G1/G2級晚期非胰 腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤III期研究（ESMO 2019 LBA76），該研究結(jié)果顯示，相對于安慰劑，索凡替尼組能顯著延長患者的中位無進(jìn)展生存期（PFS）（9.2個月 vs 3.8個月），且安全性良好，患者耐受性高。
多個研究證實Ki-67指數(shù)增高與神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（NET）患者更具侵襲性的臨床病程和更差的預(yù)后有關(guān)，而起源于不同部位的NETs的生存率也有所不同。在此報告中將不同Ki-67表達(dá)水平（<3％、3-10％、> 10％）及腫瘤原發(fā)部位（前腸、中腸、后腸、其他，未知）分層并對PFS和客觀緩解率（ORR）進(jìn)行事后分析。
該亞組分析結(jié)果顯示，相較于安慰劑組，索凡替尼能顯著延長Ki-67 3%-10％和Ki-67>10％亞組的中位PFS，Ki-67<3％亞組的PFS數(shù)值獲得改善。索凡替尼組中三個亞組的ORR均顯著優(yōu)于安慰劑組。尤其值得關(guān)注的是，在三個不同Ki-67指數(shù)亞組中索凡替尼組減瘤患者比例均高于安慰劑組，對于Ki-67<20% ep-NET患者，索凡替尼組減瘤患者比例在Ki-67<3%亞組占57.1%，Ki-67 3%-10% 亞組占61.5%，Ki-67>10%亞組占63.3%。
按照腫瘤原發(fā)部位亞組分析結(jié)果顯示，索凡替尼組較安慰劑組能顯著延長來源于前腸與后腸NET患者的中位PFS；數(shù)值上延長起源未知亞組的PFS。索凡替尼組中腫瘤起源于前腸、中腸和未知來源部位亞組的ORR分別為18.4％（95%CI 8.8-32.0）、16.7％（95%CI 2.1-48.4）和10.0％（95%CI 1.2-31.7），而安慰劑組ORR為0。在不同腫瘤原發(fā)部位的亞組中，索凡替尼組的減瘤患者比例均高于安慰劑組。
該事后分析結(jié)果說明，對于不同Ki-67指數(shù)與原發(fā)部位來源的ep-NET，索凡替尼都具有顯著臨床意義。且事后分析的結(jié)果與SANET-ep初次分析結(jié)果一致，在主要亞組中都觀察到了索凡替尼帶來的改善效果。
索凡替尼是和黃醫(yī)藥繼呋喹替尼之后迎來的又一員創(chuàng)新小分子靶向藥物，也是和黃醫(yī)藥自主發(fā)現(xiàn)、研發(fā)，完成在中國的概念驗證試驗，并擴(kuò)展到美國進(jìn)行臨床研究的第一個腫瘤候選藥物。自立項以來，經(jīng)過前期化合物篩選、臨床前藥效學(xué)評估、臨床試驗的重重考驗，索凡替尼取得了諸多成績。在這14年的研發(fā)歷程中，以下一些里程碑式事件值得回顧。
2019年3月
徐建明教授牽頭的索凡替尼治療神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的Ib/II期研究結(jié)果（發(fā)表于《Clinical Cancer Research》，IF：8.911）得到《柳葉刀-腫瘤學(xué)》（The Lancet Oncology；影響因子：36.4分）雜志高度評價并在其網(wǎng)站發(fā)布的重要新聞（Breaking News）
2019年9月29日
索凡替尼以晚期非胰 腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤為適應(yīng)癥的III期關(guān)鍵性研究 SANET-ep成功登上歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（ESMO）年會舞臺，作為當(dāng)天NET專場中的首個口頭發(fā)言；
2019年11月21日
索凡替尼獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）用于胰 腺來源NET治療的孤兒藥資格認(rèn)定；
2020年1月20日
索凡替尼以晚期胰 腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤為適應(yīng)癥的III期關(guān)鍵性研究SANET-p研究達(dá)到無進(jìn)展生存期（PFS）這一預(yù)設(shè)主要療效終點，獨立數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會建議提前終止研究；
2020年4月17日
FDA授予索凡替尼兩項快速通道資格，用于治療不適合手術(shù)的晚期進(jìn)展期胰 腺來源和非胰 腺來源NET患者；
2020年4月27~28日
北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院沈琳教授團(tuán)隊開展的 "索凡替尼聯(lián)合特瑞普利單抗治療晚期實體瘤患者的I期臨床研究" 成果和 "索凡替尼在中美患者中的藥代動力學(xué)特征及安全性比較" 亮相美國癌癥研究協(xié)會（AACR）線上虛擬年會；
2020年5月
索凡替尼在美國NET患者中的療效和安全性探索性研究和SANET-ep研究健康相關(guān)生活質(zhì)量結(jié)果在ASCO線上年會予以公布。
作為一種新型口服抗血管生成-免疫激活激酶抑制劑，索凡替尼既可通過抑制血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR-1/2/3）和成纖維細(xì)胞生長因子受體（FGFR）來抑制血管生成，也可通過抑制集落刺激因子-1受體（CSF-1R）來調(diào)節(jié)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞，促進(jìn)機(jī)體對腫瘤細(xì)胞的免疫應(yīng)答。因此，索凡替尼是一個具備抗血管生成與免疫激活雙重作用的抗腫瘤新藥。
SANET-ep研究的成功使得索凡替尼成為全球首個針對ep-NET人群獲得確證性療效結(jié)果的VEGFR抑制劑，也是首個針對中國NET人群中獲得確證性療效結(jié)果的靶向藥物。同時，索凡替尼是全球首個可全面覆蓋非胰 腺及胰 腺來源神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的靶向藥，填補(bǔ)了國內(nèi)NET治療領(lǐng)域的空白。相信索凡替尼憑借其可靠的療效、良好的耐受性、聯(lián)合用藥的可能性，以及抗血管生成-免疫激活的雙重活性抑制劑的特性，將成為中國和全球腫瘤患者極具吸引力的治療選擇。
參考來源：
1.Z. Zhou, et al. Subgroup analysis by Ki-67 and primary tumor origins of the randomized, placebo-controlled phase 3 study of surufatinib in advanced well-differentiated extrapancreatic neuroendocrine tumors (SANET-ep). 2020 ESMO. Abstract #4261.
2.Hamilton NA, et al. Ki-67 predicts disease recurrence and poor prognosis in pancreatic neuroendocrine neoplasms. Surgery. 2012;152(1):107-113.
3.Martin-Perez E, et al. Prognostic factors and long-term outcome of pancreatic neuroendocrine neoplasms: Ki-67 index shows a greater impact on survival than disease stage. The large experience of the Spanish National Tumor Registry (RGETNE). Neuroendocrinology. 2013;98(2):156-168.
4.Marchevsky AM, Hendifar A, Walts AE. The use of Ki-67 labeling index to grade pulmonary well-differentiated neuroendocrine neoplasms: current best evidence. Mod Pathol. 2018; 31(10): 1523-1531.
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