EGFR是肺癌最常見的突變類型，但在這類突變中，有一類比較罕見的突變亞型-EGFR 20號外顯子插入突變（EGFR-20ins），對于各類EGFR-TKI藥物均不敏感，患者治療難度很大。
9月29日，國家藥監(jiān)局CDE官網(wǎng)更新，將兩款肺癌進口新藥擬納入突破性療法欄目，分別是來自武田制藥的TAK-788和楊森的JNJ-6372。這兩款藥物在EGFR難治突變20ins領(lǐng)域有著巨大的治療潛力，此舉措將進一步加快兩藥的國內(nèi)獲批上市，助力EGFR肺癌治療新突破。一起來了解下這兩款藥物。
TAK788
Mobocertinib（TAK-788，曾用代號AP32788）是一款小分子EGFR/HER2抑制劑，日前美國FDA已授予突破性療法認(rèn)定（BTD）藥物資格。
（來源：NMPA官網(wǎng)）
TAK788基于奧希替尼的骨架核心改進，大大提高了對EGFR 20ins的活性。2020年AACR年會報道了1/2期臨床試驗的結(jié)果。28例可供評估的EGFR 20ins突變經(jīng)治NSCLC患者，客觀緩解率（ORR）為43%，中位無進展生存期為7.3個月。
TAK788 160mg每天一次劑量組的多數(shù)不良反應(yīng)為1~2級，常見的不良反應(yīng)有腹瀉、惡心、皮疹、嘔吐、食欲下降等。在不同EGFR20ins亞組突變患者中，都可以觀察到療效。TAK788無疑成為20ins方面療效顯著的"新星"。
目前，TAK788對比培美曲塞聯(lián)合鉑類一線治療EGFR 20ins突變復(fù)發(fā)性或晚期NSCLC患者的三期臨床試驗（NCT04129502）已經(jīng)開展（美國4個臨床點，西班牙1個）。
JNJ-6372
（來源：NMPA官網(wǎng)）
Amivantamab（JNJ-61186372; JNJ-6372）是楊森制藥與丹麥Genmab公司合作研發(fā)的靶向EGFR和cMet的人源化雙特異性抗體。在剛剛結(jié)束的2020年歐洲腫瘤學(xué)會虛擬會議（EMSO2020）上，JNJ-6372和lazertinib（拉澤替尼）聯(lián)合治療帶來驚艷數(shù)據(jù)。
第一階段CHRYSALIS研究顯示，對初次治療的患者中位隨訪7個月，臨床獲益率（CBR）達到100％，包括20例部分緩解（PR）。
對奧西替尼耐藥、未經(jīng)化療的患者中位隨訪4個月時，客觀緩解率ORR達36％，其中包括1例（CR）和15例部分緩解（PR），其中1例PR待定。臨床獲益率（CBR）為60％。
JNJ-6372在原發(fā)性和獲得性EGFR耐藥性突變的患者中證明了其臨床活性。2020年3月10日，F(xiàn)DA為JNJ-6372授予了突破性療法稱號，用于治療具有外顯子20插入突變，且鉑類化療后發(fā)生疾病進展的EGFR陽性轉(zhuǎn)移性NSCLC患者。
此次研究還顯示，在未經(jīng)治療的隊列中，中位治療持續(xù)時間為7個月，且無論EGFR基因型如何，所有患者均表現(xiàn)出深層反應(yīng)。
這一研究為JNJ-6372治療EGFR 20ins突變患者的有效性又提供了有力證據(jù)。
其他針對EGFR20ins突變的靶向藥
1. Tarloxotinib：一種可以抑制EGFR/HER2/HER3的靶向藥物，在公布的RAIN-701研究中，治療EGFR20ins， ORR為0%（0/11）；疾病控制率為55%（6/11）；治療HER2突變，ORR為22%（2/9）；疾病控制率為67%（6/9）。療效有限。
2. 波奇替尼：納入29例患者，72％患者接受過EGFR-TKI治療，中位治療線數(shù)為1（0-6）。接受波奇替尼治療后， mPFS為5.6個月（CI95％3.6-7.1），mOS 9.5 個月（CI95％5.1 -NE）。ORR為27.6％（EGFR為19％，HER2為50％），DCR為69％。
3. 一種新型20ins保底新藥CLN-081：研究納入9例患者，中位治療線數(shù)為3（2-8），接受了CLN-081治療。結(jié)果顯示，在5個可評估的患者中，2個患者獲得PR（30 mg），有3個患者（30、45和65 mg）獲得SD。兩名PR患者（已確認(rèn)1名，尚待確認(rèn)1名）先前都接受過波齊替尼和TAK-788治療。3例SD患者中，有2例接受了波齊替尼或TAK-788治療，其中1例是一線治療。有2位患者（1 PR，1 SD）有腦部疾病史。所有可評估的患者仍在繼續(xù)接受治療。期待下一次數(shù)據(jù)報道！
EGFR20ins發(fā)生率占EGFR突變的4%-12%，是EGFR突變類型中最為難治的突變亞型。相比于經(jīng)典常見突變19DEL/21L858R突變1年左右的PFS，其使用TKI靶向的PFS僅有2個月，1/2代TKI的有效率在個位數(shù)，療效極差。目前上市的EGFR靶向藥物中，奧希替尼對EGFR20ins尚有一定療效，但研究人數(shù)有限，仍需擴大探索，因此亟需針對EGFR20ins的臨床靶向藥物出現(xiàn)，TAK788和JNJ-6372以優(yōu)異的臨床療效填充了此類空白。
參考文獻：
1. https://www.onclive.com/view/egfr-met-bispecific-antibody-amivantamab-excels-in-advanced-egfr-mutant-nsclc.
2. Pasi A janne, Joel W neal, Ross Camidge, et al. Antitumor activity of TAK0788 in NSCLC with EGFR exon 20 insertions.
3.NCCN Guidelines Version 3.2020 Non-Small Cell Lung Cancer.
4.Haura EB, Cho BC, Lee JS, et al. JNJ-61186372 (JNJ-372), an EGFR-cMet bispecific antibody, in EGFR-driven advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). J Clin Oncol. 2019;37(suppl 15; abstr 9009).
5.http://www.chinadrugtrials.org.cn.
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