2020年11月9日至14日，第35屆癌癥免疫治療學(xué)會(huì)年會(huì)（SITC 2020）線上召開(kāi)，作為癌癥免疫領(lǐng)域的國(guó)際權(quán)威學(xué)會(huì)，SITC由全球多名影響深遠(yuǎn)的科學(xué)家、資深研究者、臨床專(zhuān)家、醫(yī)學(xué)精英、政府代表和企業(yè)代表組成。通過(guò)組織各種跨國(guó)研究、學(xué)術(shù)會(huì)議、創(chuàng)新研討、教育交流等活動(dòng)，SITC年會(huì)已成為癌癥免疫治療領(lǐng)域權(quán)威會(huì)議，為實(shí)現(xiàn)腫瘤免疫治療的巨大發(fā)展前景、改善癌癥治療效果起到積極的推動(dòng)作用。今年的SITC大會(huì)上，多個(gè)腫瘤免疫新面孔紛紛入場(chǎng)，一起圍觀一下。

       PD-1/PD-L1單抗

       1.特瑞普利單抗

       本次大會(huì)上公布了特瑞普利單抗聯(lián)合化療新輔助治療食管鱗癌（ESCC）的數(shù)據(jù)。該項(xiàng)研究旨在評(píng)估特瑞普利單抗聯(lián)合化療新輔助治療局部晚期食管鱗癌的有效性及安全性。該項(xiàng)單臂、單中心研究納入T2-T4/N0-N2/M0期可切除的食管鱗癌患者，術(shù)前接受特瑞普利單抗（240mg d1，Q3W）聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇（260mg/m2 d1，Q3W）和卡鉑（AUC=5 d1，Q3W）治療2-3個(gè)周期。術(shù)前評(píng)估在最后一次化療后4周內(nèi)進(jìn)行。主要研究終點(diǎn)為病理完全緩解率（pCR）和主要病理緩解率（MPR），次要研究終點(diǎn)為新輔助免疫治療的安全性和可行性。

       研究納入了17例未接受系統(tǒng)性治療的T2-T4/N0-N2/M0 ESCC患者，ECOG評(píng)分0-1。在新輔助治療后，17例患者中有15例（88.2%）獲得降期，符合手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)。其中12例（80.0%）患者如期手術(shù)，3例患者拒絕手術(shù)。

       12例手術(shù)患者均為R0切除，其中7例（58.3%）患者獲得了MPR，2例（16.7%)獲得pCR。術(shù)后平均隨訪4.5個(gè)月，無(wú)復(fù)發(fā)。

       安全性方面，新輔助治療的治療相關(guān)不良事件（TRAEs）可耐受。2例患者發(fā)生3級(jí)或以上的TRAEs，但未因此延遲手術(shù)?；颊呔闯霈F(xiàn)手術(shù)并發(fā)癥。

       研究者認(rèn)為，特瑞普利單抗聯(lián)合化療作為新輔助治療局部晚期食管鱗癌顯示出頗有前景的抗腫瘤活性，耐受性可接受，能夠減輕腫瘤負(fù)荷，提高R0切除率，降低術(shù)后復(fù)發(fā)率，并且不會(huì)延誤手術(shù)。

       2. 派安普利單抗

       派安普利單抗（AK105）由康方生物與正大天晴共同開(kāi)發(fā)的PD1單抗。派安普利單抗的2項(xiàng)臨床試驗(yàn)進(jìn)展以突破性成果（LBA）研究形式在本次大會(huì)上公布。

       其中，在復(fù)發(fā)/難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤（r/r cHL）患者中開(kāi)展的2期臨床研究顯示，派安普利單抗在至少進(jìn)行了2次療效評(píng)估的r/r cHL受試者中表現(xiàn)出了顯著的臨床獲益。其中，ORR達(dá)到83.6%，完全緩解率(CR)達(dá)到 49.3%，明顯高于歷史對(duì)照。

       另一項(xiàng)是派安普利在二線及以上已接受化療治療的轉(zhuǎn)移性鼻咽癌（NPC）患者中開(kāi)展的單臂、開(kāi)放、多中心2期臨床研究。結(jié)果研究顯示了派安普利治療NPC擁有良好的療效，經(jīng)確認(rèn)的ORR和DCR分別為27.0%及49.5%。在各個(gè)亞組的NPC人群中均可以觀察到派安普利單抗的療效。

       CD47單抗

       CD47是一種跨膜蛋白，它通過(guò)與巨噬細(xì)胞表面的信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白(SIRP)相結(jié)合，傳遞"別吃我"的信號(hào)，來(lái)阻止巨噬細(xì)胞的吞噬作用。一直被業(yè)內(nèi)認(rèn)為是繼PD-1/PD-L1之后攻克癌癥的重磅"希望"的CD47，2020年熱度可謂不斷提升。在近期召開(kāi)的SITC會(huì)議上，國(guó)內(nèi)CD47領(lǐng)域發(fā)布了最新的研究進(jìn)展。

       1.Letaplima

       信達(dá)生物研發(fā)的CD47單抗--letaplimab，是一種重組全人源抗CD47的IgG4單克隆抗體，此次年會(huì)上以電子壁報(bào)形式公布了其單藥治療晚期惡性腫瘤的1a期臨床研究（NCT03763149）的研究結(jié)果。

       本研究旨在評(píng)估letaplimab單藥治療晚期惡性腫瘤的耐受性、安全性和PK/PD特性。本研究共設(shè)置7個(gè)劑量組，從0.1mg/kg至30mg/kg，每周給藥1次，直至疾病進(jìn)展、**不可耐受或其他需要終止治療的情況。

       本研究共入組20例受試者，截止到2020年6月18日，結(jié)果顯示，letaplimab完成了所有預(yù)設(shè)劑量的爬坡，最高探索劑量為30mg/kg QW，各劑量組均未發(fā)生劑量限制性**，整體耐受性良好。與治療相關(guān)的不良事件大部分為1-2級(jí)，無(wú)導(dǎo)致永久停藥的藥物相關(guān)不良反應(yīng)，無(wú)治療相關(guān)死亡發(fā)生。此外， letaplimab單藥使用后總體貧血發(fā)生率為15%（3/20），僅一例受試者（5%）發(fā)生3級(jí)一過(guò)性貧血，于首次給藥當(dāng)天出現(xiàn)，第2天恢復(fù)。同時(shí)， letaplimab單藥也在此項(xiàng)研究中觀察到了一定的抗腫瘤活性，其中包括幾例患者獲得了較長(zhǎng)時(shí)間的疾病穩(wěn)定。

       臨床前數(shù)據(jù)顯示letaplimab 作用靶點(diǎn)明確、作用機(jī)制清楚、藥效顯著。連續(xù)給藥4周，最高無(wú)嚴(yán)重**反應(yīng)劑量為100 mg/kg，每周一次，具有較好的安全性。1a期臨床數(shù)據(jù)顯示letaplimab完成了所有預(yù)設(shè)劑量的爬坡，最高探索劑量為30mg/kg QW，各劑量組均未發(fā)生劑量限制性**，整體耐受性良好。

       2.Lemzoparlimab

       Lemzoparlimab是由天境生物自主研發(fā)的一種高度差異化的CD47單克隆抗體。其創(chuàng)新點(diǎn)在于lemzoparlimab在保留強(qiáng)大的抗腫瘤活性的同時(shí)，能夠最大程度地減少與正常紅細(xì)胞結(jié)合，從而減少臨床嚴(yán)重貧血的發(fā)生，這一獨(dú)特優(yōu)勢(shì)使其在全球CD47抗體的研發(fā)隊(duì)列中脫穎而出。

       lemzoparlimab的Ⅰ期臨床試驗(yàn)是一項(xiàng)開(kāi)放性、多中心、多劑量的研究。它分為兩個(gè)部分，第一部分包括單藥劑量遞增以及后續(xù)兩項(xiàng)聯(lián)合用藥劑量遞增研究（Ⅰb部分與派姆單抗聯(lián)用，Ⅰc部分與利妥昔單抗聯(lián)用）， 第二部分則是兩項(xiàng)聯(lián)合用藥治療的隊(duì)列擴(kuò)展研究。

       天境生物此次公布的是lemzoparlimab單藥治療的初步數(shù)據(jù)（20例患者），包括該單藥治療的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)（PK）、藥效學(xué)（PD）和抗腫瘤活性。

       結(jié)果顯示：

       在沒(méi)有任何預(yù)激給藥的情況下，lemzoparlimab每周給藥，從最低劑量（1 mg/kg）至最高劑量（30 mg/kg）范圍內(nèi)顯示出良好的耐受性，在所有劑量組中均未觀察到劑量限制性**和溶血性貧血。

       在中至高劑量，lemzoparlimab單劑注射的藥代動(dòng)力學(xué)特征呈線性，無(wú)明顯抗原"沉沒(méi)效應(yīng)"。

       在30mg/kg劑量組的三例患者中，一例經(jīng)過(guò)免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療失敗的患者在接受lemzoparlimab治療后確認(rèn)部分緩解（PR）。

       lemzoparlimab在安全性方面具有獨(dú)特的差異化優(yōu)勢(shì)以及更好的藥代動(dòng)力學(xué)特征。

       3.AK117

       AK117是康方生物研制的第二代CD47抗體，正在澳洲臨床中心開(kāi)展晚期實(shí)體瘤和淋巴瘤患者的劑量遞增臨床試驗(yàn)，20mg/kg隊(duì)列的受試者給藥已在籌備中。此次公布的研究共設(shè)置7個(gè)劑量組，從0.3mg/kg至45mg/kg，每周給藥1次，直至疾病進(jìn)展、**不可耐受或其他需要終止治療的情況。

       結(jié)果顯示，AK117在已完成的0.3mg/kg，1mg/kg，3mg/kg和正在進(jìn)行的10mg/kg的劑量爬坡隊(duì)列受試者中均未發(fā)生藥物相關(guān)的貧血癥狀，因此無(wú)需使用低劑量誘導(dǎo)。各隊(duì)列受試者對(duì)藥物耐受性良好，無(wú)劑量限制性**事件發(fā)生。受試者外周血T細(xì)胞的CD47的受體占有率（RO）在3mg/kg隊(duì)列就已經(jīng)達(dá)到并維持在100%。

       雖然寥寥幾句總結(jié)，已經(jīng)展示出AK117在安全性和有效性方面的優(yōu)越性。

       雙抗新進(jìn)展

       KN026+KN046

       KN026和KN046都是康寧杰瑞自主研發(fā)產(chǎn)品，KN026采用具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)Fc異二聚體平臺(tái)技術(shù)(CRIB)開(kāi)發(fā)的抗HER2雙特異性抗體，可同時(shí)結(jié)合HER2的兩個(gè)非重疊表位，導(dǎo)致雙HER2信號(hào)阻斷。KN046是全球首創(chuàng)重組人源化PD-L1/CTLA-4雙特異性抗體，其創(chuàng)新設(shè)計(jì)包括：采用安全性顯著提高的CTLA-4單域抗體；與PD-L1抗體融合組成雙特異性抗體；可靶向富集于PD-L1高表達(dá)的腫瘤微環(huán)境及清除Treg。KN046的臨床前和臨床試驗(yàn)結(jié)果表明可顯著減少對(duì)人體外周系統(tǒng)可能產(chǎn)生的毒副作用，有望成為突破性腫瘤免疫特效藥。

       這次報(bào)告的是一項(xiàng)劑量遞增和劑量擴(kuò)展、開(kāi)放、多中心臨床研究，納入標(biāo)準(zhǔn)治療失敗晚期HER2表達(dá)實(shí)體瘤患者。截至2020年9月8日，共入組25例消化道腫瘤患者并接受三個(gè)劑量組KN026+KN046治療。KN026聯(lián)合KN046安全耐受性良好，未觀察到劑量限制性**， 3級(jí)及以上治療相關(guān)不良事件發(fā)生率為23~24%。常見(jiàn)的治療相關(guān)不良事件包括輸液相關(guān)反應(yīng)、貧血、白細(xì)胞降低、腹瀉、轉(zhuǎn)氨酶升高和血小板降低。

       14例HER2陽(yáng)性（HER2 IHC3+或者IHC2+且FISH+）受試者療效可評(píng)價(jià)，客觀緩解率（ORR）為64.3%，疾病控制率（DCR）為92.9%，中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和中位總生存期（OS）尚未達(dá)到。KN026聯(lián)合KN046的抗腫瘤活性不受既往曲妥珠單抗和抗PD-1免疫檢查點(diǎn)抑制劑以及PD-L1表達(dá)狀態(tài)的影響。

       基于以上研究的積極數(shù)據(jù)，KN026聯(lián)合KN046的注冊(cè)臨床試驗(yàn)（SEARCH-01）即將啟動(dòng)。

       免疫治療是腫瘤治療史上具有劃時(shí)代意義的方法。如何發(fā)揮免疫治療的最大潛力，提高療效一直是臨床研究的熱點(diǎn)。而本次大會(huì)上，我們除了看到了PD1/L1的最新研究數(shù)據(jù)，也看到CD47、雙抗等免疫新銳、免疫聯(lián)合的優(yōu)秀數(shù)據(jù)。在PD1/L1占據(jù)主導(dǎo)地位的免疫中，格局或許迎來(lái)重要變化，療效也有望再創(chuàng)新高。

       參考來(lái)源：SITC2020.