胃腸間質(zhì)瘤（GIST）是胃腸道常見(jiàn)的間葉源性腫瘤，伊馬替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼分別是GIST的一、二、三線(xiàn)治療藥物，但PDGFRA外顯子18突變，尤其是D842V突變的患者對(duì)現(xiàn)有靶向藥物不敏感，該類(lèi)患者群體治療藥物匱乏。基于對(duì)這類(lèi)突變激酶構(gòu)型的分析，研究者開(kāi)發(fā)了強(qiáng)效、高選擇性的Ⅰ型KIT和PDGFRA突變抑制劑阿泊替尼，不同于既往TKI類(lèi)藥物，阿泊替尼對(duì)KIT D816V和PDGFRA D842V突變激酶具有強(qiáng)效抑制能力，為GIST的治療增加新的選擇。
Ⅰ期NAVIGATOR研究結(jié)果證實(shí)了其卓越的療效，在D842V突變患者中，其高客觀緩解率（ORR）令人振奮。
在NAVIGATOR 研究中，阿泊替尼在PDGFRA外顯子18突變患者治療中體現(xiàn)了良好療效與安全性。2019年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)報(bào)道的數(shù)據(jù)顯示，PDGFRA外顯子18突變患者的ORR達(dá)到了86%，一線(xiàn)治療的ORR達(dá)到100%。2020年7月，NAVIGATOR研究結(jié)果在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊《柳葉刀·腫瘤》發(fā)布，阿泊替尼用于PDGFRA D842V突變型晚期GIST患者ORR達(dá)到88%，其中9%的患者達(dá)到完全緩解（CR）。此外，D842V突變的患者，接受阿泊替尼治療還顯示出持久的臨床獲益：12個(gè)月持續(xù)緩解率為70%，12個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存（PFS）率為81%，24個(gè)月總生存（OS）率為 81%，且阿泊替尼總體耐受性良好。
2020 ESMO更新阿泊替尼治療D842V突變GIST療效，數(shù)據(jù)亮眼
在NAVIGATOR Ⅰ期研究的劑量爬坡和劑量擴(kuò)展隊(duì)列中，共入組了56例PDGFRA D842V突變患者，分別接受阿泊替尼＜300mg、300mg、400mg治療。所有劑量組患者匯總分析顯示，阿泊替尼的ORR達(dá)到91%；不同劑量組的ORR相似；其中接受300mg起始劑量的患者，ORR達(dá)到96%。單獨(dú)分析5例既往未接受過(guò)酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療的患者，接受阿泊替尼300/400mg治療，2例取得CR，3例取得部分緩解（PR）。與此同時(shí)，治療有效的患者可以取得長(zhǎng)期的疾病控制，接受300/400mg治療的患者，中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）達(dá)到22個(gè)月，中位PFS達(dá)到24個(gè)月，中位OS尚未達(dá)到；36個(gè)月的PFS率和OS率分別為34%和71%。安全性分析顯示，阿泊替尼300mg/400mg用于D842V突變患者的安全性與NAVIGATOR研究總體人群的安全性相似。
2020年初，基于NAVIGATOR研究數(shù)據(jù)，阿泊替尼獲FDA批準(zhǔn)用于PDGFRA外顯子18突變不可切除或轉(zhuǎn)移性GIST成人患者的治療，為這部分患者帶來(lái)了生機(jī)。目前，阿泊替尼用于GIST晚期成人患者的兩個(gè)適應(yīng)證上市申請(qǐng)也已獲NMPA受理。
總體而言，阿泊替尼填補(bǔ)了PDGFRA 18外顯子突變，尤其是D842V突變患者無(wú)藥可用的問(wèn)題。對(duì)于該類(lèi)突變患者而言，阿泊替尼可用于全線(xiàn)治療。與此同時(shí)，阿泊替尼也為晚期GIST患者后線(xiàn)治療帶來(lái)新希望，高緩解率可以為晚期患者帶來(lái)再次手術(shù)的機(jī)會(huì)。期待未來(lái)阿泊替尼繼續(xù)披荊斬棘，在與GIST的抗?fàn)幹腥〉酶噙M(jìn)展。
參考來(lái)源：
1.Heinrich M, Jones R L, von Mehren M, et al. Clinical activity of Avapritinib in ≥ fourth-line (4L+) and PDGFRA Exon 18 gastrointestinal stromal tumors (GIST). 2019 ASCO, abstract 11022.
2.Heinrich MC, Jones RL, von Mehren M, et al. Avapritinib in advanced PDGFRA D842V-mutant gastrointestinal stromal tumour (NAVIGATOR): a multicentre, open-label, phase 1 trial[J]. Lancet Oncol, 2020,21(7):935-946.
3.Http://clinicalTrials.gov. Accessed August 27, 2018.
4.Robin LJ，Cesar S，Margaret VM，et al. Long-term efficacy, tolerability and overall survival in patients with unresectable or metastatic PDGFRA D842V-mutant gastrointestinal stromal tumor treated with avapritinib: NAVIGATOR phase 1 trial update. 2020 ESMO, presentation ID 1621MO.
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