12月1日，齊魯制藥4類仿制藥「哌柏西利膠囊」的上市申請（相關(guān)受理號為CYHS1800441/442/443）在NMPA的狀態(tài)變更為"在審批"，這意味首款國產(chǎn)哌柏西利獲批在即。
哌柏西利（palbociclib）原研藥是輝瑞開發(fā)的一款選擇性細胞周期蛋白依賴性激酶（CDK）4/6抑制劑，于2015年2月被FDA批準聯(lián)用來曲唑一線治療絕經(jīng)后女性HR陽性HER2陰性（ER+/HER2-）轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者,商品名為Ibrance，是全球上市的首個CDK4/6抑制劑。2016年2月，該藥又被FDA批準聯(lián)合氟維司群二線治療接受過內(nèi)分泌治療后疾病進展的ER+/HER2-晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌，2017被FDA批準聯(lián)合芳香酶抑制劑一線治療絕經(jīng)后女性ER+/HER2-晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。而且，2019年4月，Ibrance又被FDA批準聯(lián)合一種芳香酶抑制劑或者氟維司群用于治療男性HR+/HER2-晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌，成為世界上首個用于治療男性乳腺癌的CDK4/6抑制劑。
自上市后，Ibrance已在全球90多個國家獲批用于HR+/HER2-乳腺癌的一線、二線治療，其銷售額也是逐年攀升，2019年銷售額高達49.61億美元。業(yè)界非?？春肐brance，國外權(quán)威機構(gòu)預(yù)計其2025年銷售額將達90億美元，成為乳腺癌治療領(lǐng)域的王牌產(chǎn)品。
在國內(nèi)，原研哌柏西利于2018年7月被NMPA批準聯(lián)合芳香化酶抑制劑，用于絕經(jīng)后HR+/HER2-局部晚期或轉(zhuǎn)移乳腺癌的初始內(nèi)分泌治療，商品名為愛博新。據(jù)insight數(shù)據(jù)庫，愛博新在國內(nèi)共批準3個規(guī)格，即75mg/粒、100mg/粒和125mg/粒，其相應(yīng)最新中標價為959.76元、1196.21元和1419.05元。高昂的價格使許多患者望而卻步。不過值得一提的是，哌柏西利位列《2020 年國家醫(yī)保藥品目錄調(diào)整通過形式審查的申報藥品名單》，目前國家醫(yī)保目錄調(diào)整工作已進入申報評審階段，期待哌柏西利可以早日納入醫(yī)保，以惠及更多患者。
鑒于哌柏西利的巨大市場潛力，目前國內(nèi)已有多家企業(yè)紛紛布局其仿制藥市場。據(jù)insight數(shù)據(jù)庫，齊魯制藥和南京先聲東元制藥4類仿制藥哌柏西林膠囊的上市申請已先后于2018年11月和2020年3月被CDE受理。此外還有6家企業(yè)在進行BE試驗，11家企業(yè)哌柏西林仿制藥或改良型新藥被批準臨床試驗。
此次，齊魯制藥的哌柏西林膠囊的上市申請率先進入行政審批階段，這意味齊魯制藥將拿下哌柏西林的首仿。這也是齊魯制藥2020年拿下的第二個首仿，其第一個首仿品種是阿瑞匹坦膠囊，該藥是一種劑量依賴性CYP3A4抑制劑，臨床上與其它止吐藥物聯(lián)和用于預(yù)防高度致吐性抗腫瘤化療的初次和重復(fù)治療過程中出現(xiàn)的急性和遲發(fā)性惡心和嘔吐。
關(guān)于CDK4/6抑制劑
CDK4/6，即細胞周期蛋白依賴性激酶4和6，是細胞分裂周期的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因素，通過與cyclin D形成復(fù)合物，磷酸化Rb，釋放E2F，從而能夠觸發(fā)細胞周期從DNA合成前期(G1期)進入到 DNA 復(fù)制期(S1期)。在ER+乳腺癌中，CDK4/6-cyclinD-Rb通路非常重要，且是ER信號的關(guān)鍵下游靶標。一旦阻斷了CDK4/6激酶的活性，恢復(fù)細胞周期控制，就能阻斷癌細胞增殖，也就抑制了乳腺癌細胞的生長。
乳腺癌是全球女性的第一大癌癥殺手，發(fā)病率和死亡率均最高，其中HR+/HER2-乳腺癌類型最為常見，約占70%。而CDK4/6抑制劑作為近年來乳腺癌治療領(lǐng)域的新貴，正迅速改變HR+/HER2-晚期乳腺癌的治療格局，可以有效地克服或延遲內(nèi)分泌抵抗的出現(xiàn)，為晚期患者爭取更多的生存時間。
迄今為止，全球總共批準3款CDK4/6抑制劑，即輝瑞的Palbociclib（哌柏西利，商品名Ibrance）、諾華的Ribociclib（商品名Kisqali）和禮來的Abemaciclib（商品名Verzenio），這三款CDK4/6抑制劑均被批準作為HR+/HER2-乳腺癌的一線療法。其中哌柏西利是首款獲批的CDK4/6抑制劑，也是銷售額最高的一款CDK4/6抑制劑，預(yù)計今年銷售額有望突破50億美元。此外，還有一款CDK4/6抑制劑處于上市申請階段，即G1 Therapeutics公司的Trilaciclib，不過該藥被開發(fā)用于接受化療的小細胞肺癌患者，減輕化療引起的骨髓移植。
在國內(nèi)，目前僅有哌柏西利一款CDK4/6抑制劑獲批，而禮來的Abemaciclib（阿貝西利）處于上市申請階段。此外，據(jù)insight數(shù)據(jù)庫，國內(nèi)還有多款在研CDK4/6抑制劑，其中恒瑞醫(yī)藥的SHR6390進展較快，已經(jīng)處于三期臨床階段，其他大多處于一期臨床。
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