歐洲中部時間2021年1月20日下午，獨立數(shù)據(jù)監(jiān)控委員會建議Merck KGaA（德國默克）終止其Bintrafusp alfa的一線治療非小細胞肺癌（NSCLC） III期臨床試驗。
Bintrafusp alfa即為大名鼎鼎的M7824，是一種雙功能的融合蛋白。它同時靶向兩個免疫抑制途徑：TGF-β和抗程序性細胞死亡配體-1(PD-L1)，它們通常被癌細胞用于逃避免疫系統(tǒng)。PD-1/PD-L1通路現(xiàn)在已經(jīng)有了很多的研究，此處就不再贅述了。TGF-β是一種有效的抑制免疫的細胞因子，對多數(shù)免疫細胞(樹突狀細胞、巨噬細胞、自然殺傷細胞、CD4 +、CD8 +細胞)有作用。TGF- β也刺激免疫抑制調(diào)節(jié)性T（Treg）細胞的分化。TGF-β通過下調(diào)五個細胞**基因(穿孔素、顆粒酶A/B、Fas配體和干擾素)來調(diào)節(jié)CTL的殺傷作用。TGF-β在TME中的信號傳導與不良預(yù)后有關(guān)。TME中的細胞分泌的TGF- β可以抑制免疫反應(yīng)從而導致腫瘤進展。
TGF-β信號傳導和腫瘤微環(huán)境（圖片:參考文獻4）
M7824由兩個部分構(gòu)成：一端是能夠識別結(jié)合PD-L1的抗體結(jié)構(gòu)（Y），類似于已經(jīng)上市的PD-L1抗體；另一端是可以結(jié)合TGF-β的TGF-β受體Ⅱ型融合蛋白（Trap），可以捕獲TGF-β，從而減少腫瘤組織及其周圍促癌的TGF-β的水平。
M7824的結(jié)構(gòu)和作用機制（圖片：文獻5，6）
輝煌的早期臨床試驗
在 2018 年 ASCO 年會上，Merck KGaA公布了 M7824 在NSCLC的臨床數(shù)據(jù)，確實很驚艷。
非小細胞肺癌：有效率最高達71.4%
臨床設(shè)計：招募了80例沒有用過PD-1抑制劑的晚期非小細胞肺癌患者，其中40例使用500mg劑量，另外40例使用1200mg劑量，2周一次。
臨床數(shù)據(jù)：
在1200mg劑量組的40例患者中，M7824的有效率明顯高于PD-1的歷史數(shù)據(jù)，顯示出了"升級版PD-1"的潛力，具體如下：
在所有40例患者中，M7824的有效率高達27.5%，而PD-1一般只有18%；
在PD-L1陽性患者中，M7824的有效率高達40.7%，而PD-1一般只有18-27%；
在PD-L1高表達患者中，M7824的有效率高達71.4%，而PD-1一般只有29-44%。
基于以上優(yōu)異的臨床試驗結(jié)果，2019年2月，葛蘭素史克（GSK）以總額高達37億英鎊與Merck KGaA簽署了一項合作協(xié)議，授權(quán)引入M7824雙功能融合蛋白免疫療法。
在2020年的歐洲腫瘤內(nèi)科學會（ESMO）大會上，更新了M7824二線治療晚期NSCLC的3年隨訪數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示，40例接受1200mg q2w劑量的患者，3年總生存（OS）率達到23.3%，在PD-L1超高表達（≥80%）人群中，3年OS率可達到66.7%。
M7824優(yōu)異的臨床數(shù)據(jù)，一度使其成為轟動業(yè)界的新星。
不過，在近日發(fā)布的M7824 III期研究中（名為INTR PID Lung0037），結(jié)果卻令人失望。
該研究納入了EGFR/ALK/ROS1/BRAF陰性的PD-L1高表達（TPS≥50%）晚期NSCLC患者，一線使用M7824或帕博利珠單抗治療。
在回顧該研究的數(shù)據(jù)時，獨立數(shù)據(jù)監(jiān)測委員會（IDMC）于2021年1月19日建議停止該臨床試驗，因為該研究不太可能達到主要療效終點（根據(jù)https://clinicaltrials.gov，主要終點為無進展生存期和OS），因此Merck KGaA決定停止該研究。
臨床試驗失敗的原因
M7824在肺癌一線的失敗告訴我們，在腫瘤新藥井噴式問世的時代，必須冷靜、客觀看待這些研發(fā)中的藥物。新藥臨床試驗是一個成功率很低的活動，藥物從I期臨床試驗開始要花很多的精力和資源，因此，臨床試驗失敗的成本非常高。
根據(jù)公開數(shù)據(jù)統(tǒng)計，臨床I、II、III期的成功率分別為63.2%、30.7%和58.1%， II期的失敗率遠遠高于I期和III期。總體看，從I期到上市，臨床研究的成功率不到10%，其中腫瘤藥的成功率更低。
在不同臨床研究階段，臨床試驗失敗的原因有所不同。臨床I期失敗最多的原因是安全性，因有效性失敗的比例不足9%；到臨床II期，失敗最多的原因是有效性，比例達35%；而到了臨床III期，有效性作為最主要的失敗原因，占比高達55%。
免疫治療未來之路怎么走？
免疫治療藥物的單藥療效有限，許多PD-1/PD-L1單抗現(xiàn)階段的研發(fā)都采用聯(lián)合增效的策略。比如，在NSCLC一線治療中，免疫+化療、免疫+抗血管生成+化療、免疫+免疫治療已經(jīng)成為標準治療方案，免疫治療單打獨斗時代已過。同理，"二代PD-1"聯(lián)合其他方案治療是否能取得療效新高，值得期待。
綜上，盡管M7824的這項研究并不順利，但一線肺癌失敗不等于這個產(chǎn)品就不能上市了，在TGF-β靶點更關(guān)鍵、且標準療法不是帕博利珠單抗的腫瘤治療中還可能有一席之地。新藥研發(fā)不易，最后還是希望 M7824能在其他瘤種中打個翻身仗。
參考來源：
1.Chen W, Ten Dijke P. Immunoregulation by members of the TGFβ superfamily. Nat Rev Immunol. 2016 Nov 25;16(12):723-740. doi: 10.1038/nri.2016.112. PMID: 27885276.
2.Batlle E, Massagué J. Transforming Growth Factor-β Signaling in Immunity and Cancer. Immunity. 2019 Apr 16;50(4):924-940. doi: 10.1016/j.immuni.2019.03.024. PMID: 30995507; PMCID: PMC7507121.
3.Thomas DA, Massagué J. TGF-beta directly targets cytotoxic T cell functions during tumor evasion of immune surveillance. Cancer Cell. 2005 Nov;8(5):369-80. doi: 10.1016/j.ccr.2005.10.012. PMID: 16286245.
4.Huynh LK, Hipolito CJ, Ten Dijke P. A Perspective on the Development of TGF-β Inhibitors for Cancer Treatment. Biomolecules. 2019 Nov 17;9(11):743. doi: 10.3390/biom9110743. PMID: 31744193; PMCID: PMC6921009.
5.https://www.merckgroup.com/en/news/m7824-2019-02-05.html.
6.Byoung Chul Cho et al 2020 ASCO abs 9558.
合作咨詢
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2024 上海博華國際展覽有限公司版權(quán)所有（保留一切權(quán)利）
滬ICP備05034851號-57
