2020WCLC已于1月31日順利落下帷幕，會(huì)上報(bào)告了多項(xiàng)肺癌治療的前沿進(jìn)展，筆者就重磅研究做一匯總，以饗大家。

       ROS1融合——Repotrectinib（代號(hào)TPX-0005）

       在本次世界肺癌大會(huì)上，最振奮人心的新藥之一就是ROS1融合陽性抗癌新藥Repotrectinib（瑞波替尼，代號(hào)TPX-0005），Repotrectinib是美國TP Therapeutics公司研發(fā)的第二代ALK/ROS1/TRK抑制劑，也是新一代的廣譜抗癌藥，臨床證實(shí)其效力比克唑替尼高90倍。

       其最新的2期研究TRIDENT-1的中期數(shù)據(jù)公布，客觀緩解率高達(dá)86%。也是基于此，2020年12月8日，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）授予Repotrectinib突破性療法指定，有望加快對(duì)Repotrectinib的審批上市。下面我們一起來看看這項(xiàng)研究的驚艷數(shù)據(jù)。

       這項(xiàng)研究的代號(hào)為TRIDENT-1，在截止至2019年7月22日的第一階段數(shù)據(jù)顯示，未接受過TKI治療的ROS1陽性患者的客觀緩解率高達(dá)91%。

       此次公布的是截至2020年7月10日第二階段最新的中期數(shù)據(jù)，結(jié)果表明：初治ROS1陽性非小細(xì)胞肺癌患者，客觀緩解率達(dá)到86%；經(jīng)過TKI及化療的非小細(xì)胞肺癌患者，客觀緩解率達(dá)到40%；經(jīng)過TKI但未接受化療的ROS1陽性非小細(xì)胞肺癌患者，客觀緩解率達(dá)到67%；NTRK陽性TKI經(jīng)治的晚期實(shí)體腫瘤患者，客觀緩解率達(dá)到50%。

       這項(xiàng)數(shù)據(jù)非常振奮人心，也使Repotrectinib有潛力成為ROS1或NTRK陽性腫瘤患者的同類最 佳治療方案，包括TKI初治和TKI經(jīng)治患者。

       EGFR 20突變——amivantamab

       Amivantamab是一種在研的全人EGFR-間質(zhì)表皮轉(zhuǎn)化因子（MET）雙特異性抗體，具有免疫細(xì)胞導(dǎo)向活性，靶向攜帶激活和耐藥EGFR及MET突變及擴(kuò)增的腫瘤。

       既往研究發(fā)現(xiàn)，amivantamab對(duì)于多種EGFR突變都具有一定的作用。在臨床I期CHRYSALIS研究中，amivantamab治療EGFR 20突變NSCLC顯示出良好的效果。此次WCLC大會(huì)上，研究人員納入了更多的患者，對(duì)于CHRYSALIS研究的數(shù)據(jù)進(jìn)行了進(jìn)一步的更新。

       既往公布的數(shù)據(jù)顯示，在所有可評(píng)估患者中，amivantamab治療EGFR 20突變NSCLC的ORR為36%、DOR為10個(gè)月。而此次數(shù)據(jù)更新，這兩組數(shù)據(jù)均有進(jìn)一步提升，其中ORR達(dá)到了40%，DOR也達(dá)到了11.1個(gè)月。

       總的來說，amivantamab治療EGFR 20突變NSCLC的療效也是非常好的，而且安全性也非常好，未來同樣頗具潛力。

       新型抗體偶聯(lián)藥物DS-1062治療轉(zhuǎn)移性NSCLC曙光初現(xiàn)

       TROP2是一種跨膜糖蛋白，在許多癌癥類型中過度表達(dá)。在非小細(xì)胞肺癌患者中，有高達(dá)64%的腺癌和高達(dá)75%的鱗狀細(xì)胞癌中觀察到TROP2表達(dá)，通常這類患者總生存期和無病生存期較差，臨床上一直沒有有效的藥物。DS-1062使用一種可以在腫瘤附近被選擇性切割的四肽鏈接子將靶向TROP2的單克隆抗體與一種拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑連接在一起。在本次世界肺癌大會(huì)上，一款新型的抗體-藥物偶聯(lián)物（ADC）達(dá)托單抗deruxtecan（Dato-DXd; DS-1062）打破瓶頸，顯示出了令人鼓舞的抗腫瘤活性和可控的安全性，可用于TROP2陽性的晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者。

       本次大會(huì)公布了DS-1062的1期TROPION-PanTumor01積極的試驗(yàn)結(jié)果?？傆?jì)159例晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者接受了不同劑量的DS-1062(4 mg/kg, 6 mg/kg或8 mg/kg）的治療。這些患者都是已經(jīng)接受過3種以上的前期治療，包括含鉑化療（94%）或免疫療法（84%）的極晚期患者。在中位隨訪時(shí)間為7.4個(gè)月時(shí)，客觀緩解率（ORR）在21%~25%之間，疾病控制率在67%~80%之間，中位無進(jìn)展生存期在4.3個(gè)月和8.2個(gè)月之間。

       DS-8201用于HER2過表達(dá)晚期NSCLC，DCR達(dá)69.4%

       DS-8201（Trastuzumab deruxtecan，T-DXd）是一種靶向HER2的新型抗體偶聯(lián)藥物。DESTINY-Lung01是一項(xiàng)正在進(jìn)行的多中心、II期研究，旨在評(píng)估DS-8201在不可切除或轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC患者（兩隊(duì)列：HER2過表達(dá)隊(duì)列[IHC 2+或3+]和HER2突變隊(duì)列）中的療效和安全性。

       2020年5月31日數(shù)據(jù)截止時(shí)，49例患者接受了DS-8201，中位年齡為63歲，61.2%患者為男性，34.7%患者入組時(shí)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）轉(zhuǎn)移，32.7%患者從不吸煙，79.6%（39例）患者為HER2 IHC2+，20.4%患者為HER2 IHC3+。91.8%患者既往接受了含鉑化療，73.5%患者既往接受了PD-1/PD-L1治療。中位既往治療方案數(shù)為3，中位治療持續(xù)時(shí)間為18個(gè)月。22.4%患者仍在接受治療。ICR評(píng)估的ORR為24.5%，其中1例達(dá)到CR，11例患者達(dá)到PR。IHC2+、IHC 3+患者的中位DOR分別為5.8個(gè)月和6個(gè)月，DCR分別為66.7%和80%。

       結(jié)果顯示，DS-8201在經(jīng)治HER2過表達(dá)NSCLC患者中顯示出初步的抗腫瘤活性。DS-8201的安全性可控。

       Lurbinectedin+化療后線治療，ORR創(chuàng)新高

       Lurbinectedin是一款新型化療藥物，既往單藥后線治療SCLC的數(shù)據(jù)亮眼，ORR可達(dá)到約30%。本次WCLC公布了Lurbinectedin+伊立替康后線治療SCLC的療效。結(jié)果顯示，在21例患者中，總?cè)巳旱腛RR為62%，臨床獲益率（CBR）為81%，DCR為90%，中位DOR超過6.7個(gè)月，中位PFS超過6.2個(gè)月。

       AXL抑制劑+PD-1抑制劑：晚期NSCLC治療潛在新方案

       AXL激酶是一種細(xì)胞膜受體，Bemcentinib(BGB324)是一種口服、選擇性AXL激酶抑制劑，臨床前模型中證實(shí)其可提高CPI的療效。BGBC008是一項(xiàng)II期、兩階段研究，評(píng)估了Bemcentinib(200 mg/d)+Pembrolizumab(200 mg/q3wk)(B+P)用于經(jīng)治IV期肺腺癌(NCT03184571)。患者包括3組：免疫初治患者，患者對(duì)一線化療難治；CPI單藥治療疾病進(jìn)展；一線接受含鉑雙藥化療+Pembrolizumab治療。

       主要終點(diǎn)是根據(jù)RECIST1.1評(píng)估第1至第2階段每個(gè)隊(duì)列的ORR。截至2020年8月，一線化療難治、CPI單藥難治隊(duì)列1階段已入組。先前報(bào)道了化療難治隊(duì)列（n=50）、CPI單藥難治隊(duì)列的1階段（n=16）的數(shù)據(jù)。目前CPI單藥難治組第2階段、化療+CPI難治組1階段正在招募患者。迄今為止的研究結(jié)果顯示：

       B+P的常見TEAE(>占25%)包括：ALT升高(29%；10% G3+)、AST升高(29%；5% G3+)和腹瀉(29%；G3+1%)；所有與治療相關(guān)的轉(zhuǎn)氨酶升高的病例都是可逆的，可用類固醇和中斷免疫治療來處理；

       在化療、CPI單藥難治隊(duì)列(階段1)，cAXL陽性患者的獲益率更高，分別為73%和85%，cAXL-陰性患者獲益率低，分別為40%和0%。

       總的來說，B+P的耐受性良好，在復(fù)發(fā)性NSCLC中表現(xiàn)出良好的臨床活性。

       LCMC3研究結(jié)果更新

       LCMC3研究納入了可手術(shù)切除的IB-IIIA期非小細(xì)胞肺癌患者，使用阿替利珠單抗進(jìn)行新輔助治療2周期后，序貫手術(shù)切除。這項(xiàng)研究探索了免疫治療單藥的術(shù)前使用療效與安全性，共納入了181例患者。

       結(jié)果顯示，阿替利珠單抗新輔助治療的主要終點(diǎn)主要病理緩解率達(dá)到21%，病理學(xué)完全緩解率為7%。更令人驚喜的是，有43%的患者經(jīng)過阿替利珠單抗治療后實(shí)現(xiàn)了腫瘤降期。另外，共92%患者進(jìn)行了R0手術(shù)切除，整體安全性良好。

       I/II期患者的1年無病生存率為85%，III期患者1年的DFS率為85%；I/II期患者1年總生存率為92%，III期患者為95%。

       IMpower133研究結(jié)果更新

       IMpower133研究使用阿替利珠單抗+化療一線治療廣泛期小細(xì)胞肺癌，既往結(jié)果顯示，該方案取得了優(yōu)于傳統(tǒng)化療的OS。本次WCLC更新了其后續(xù)維持治療階段的療效數(shù)據(jù)，兩組分別有77%（阿替利珠單抗+化療組）和81%（化療組）患者接受了維持治療。

       結(jié)果顯示，阿替利珠單抗+化療組患者在維持治療時(shí)開始計(jì)算的中位OS達(dá)到12.5個(gè)月，優(yōu)于化療組的8.4個(gè)月（HR 0.59）。接受維持治療的患者，免疫聯(lián)合組的從入組開始計(jì)算中位OS為15.7個(gè)月。同樣，在PFS方面，免疫聯(lián)合組也取得了優(yōu)效性。阿替利珠單抗組自維持治療時(shí)開始計(jì)算的中位PFS為2.6個(gè)月，化療組為1.8個(gè)月（HR 0.64）；從入組后計(jì)算的中位PFS為5.5 vs 4.5個(gè)月。

       這意味著，SCLC患者接受一線阿替利珠單抗維持治療可以得到更長的PFS和OS。

       我們生活在肺癌治療的分子革命中，越來越多的癌癥患者通過一代一代的靶向藥和免疫治療藥物獲得了更長的生存期，相信未來會(huì)有更多療效驚艷的藥物問世，期待肺癌徹底變成慢性病的那一天。

       參考來源：

       1.https://www.onclive.com/view/amivantamab-shows-encouraging-activity-in-egfr-exon-20-positive-nsclc.

       2.ABSTRACT:PS01.05;OA11.06;OA01.07.

       3.WCLC官網(wǎng).