新型冠狀病毒（severeacute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）已形成全球大流行，對公共健康、社會經(jīng)濟(jì)等造成嚴(yán)重負(fù)擔(dān)，迫切需要有效的控制手段?？贵w在突發(fā)烈性傳染病的預(yù)防及治療中已具有良好的應(yīng)用先例。隨著人類生物醫(yī)學(xué)的蓬勃發(fā)展，已涌現(xiàn)許多新型有效且副作用較小的抗病毒治療療法，中和抗體就是其中耀眼的一員。

       什么是中和抗體？

       中和抗體是當(dāng)病原微生物侵入人體時B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的一類抗體。當(dāng)病毒、細(xì)菌等病原微生物入侵人體后，會激活人體內(nèi)的免疫系統(tǒng)，刺激B細(xì)胞產(chǎn)生多種抗體。但只有部分抗體能夠迅速識別病原微生物，與其表面的抗原結(jié)合，阻止該病原微生物結(jié)合靶細(xì)胞表面的受體侵入細(xì)胞，從而保護(hù)人體不被感染。這個過程叫做中和作用，發(fā)揮作用的抗體稱為中和抗體。

       SARS-CoV-2中和抗體的抗病毒機(jī)制

       COVID-19病原體SARS-CoV-2通過Spike蛋白（S蛋白）與人細(xì)胞上的受體血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE2）結(jié)合，經(jīng)歷細(xì)胞膜輸注過程，從而使病毒進(jìn)入細(xì)胞通過內(nèi)吞作用復(fù)制，加工和感染人體。

       針對SARS-CoV-2 S蛋白RBD（受體結(jié)合區(qū)域）的封閉中和抗體可以阻止S蛋白RBD與ACE2結(jié)合，從而防止病毒入侵宿主細(xì)胞并最終防止病毒感染。這是中和抗體發(fā)揮抗病毒作用的重要途徑。

       抗SARS-CoV-2中和抗體的研發(fā)進(jìn)展

       Etesevimab（JS016/LY-CoV016）/ Bamlanivimab（LY-CoV555）

       2021年1月27日，君實生物宣布，其與禮來合作的中和抗體etesevimab與禮來的 bamlanivimab雙抗體療法在 III 期臨床 BLAZE-1 研究中達(dá)到了主要終點，顯著降低了 COVID-19 高重癥化風(fēng)險患者相關(guān)住院和死亡事件。

       本次達(dá)到主要終點的 BLAZE-1 研究（NCT04427501）為一項隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的 II╱III 期研究，旨在評估 bamlanivimab 單獨使用或 etesevimab 雙抗體療法治療在門診治療有感染癥狀的 COVID-19 患者的有效性和安全性。試驗納入的患者均為輕微或中度 COVID-19 感染癥狀，且藥物輸注前 3 日內(nèi) SARS-CoV-2 樣本檢測為陽性。

       BLAZE-1 研究的 III 期試驗的主要終點指標(biāo)是 29 天內(nèi)發(fā)生與 COVID 相關(guān)的住院或全因死亡患者比例。關(guān)鍵次要終點包括 SARS-CoV-2 病毒載量從基線至第 7 天的變化、第 7 天 SARS-CoV-2 持續(xù)高病毒載量的比例、至癥狀持續(xù)緩解的時間以及基線至第 29 天發(fā)生 COVID 相關(guān)住院、急診就診或全因死亡的比例。

       結(jié)果顯示，在 1035 例患者中，雙抗體治療組事件發(fā)生率為 2.1%（11 例），安慰劑組事件發(fā)生率為 7.0%（36 例），表明事件發(fā)生風(fēng)險降低了 70%（p=0.0004）。在所有關(guān)鍵次要研究終點上，雙抗體治療組亦顯示出統(tǒng)計學(xué)顯著改善，為該療法降低病毒載量并加快癥狀緩解提供了有力的證據(jù)。同時，安全性特征與此前其他 I、II、III 期觀察結(jié)果一致，嚴(yán)重不良事件報告頻率與安慰劑組相似。

       2020年11月10日， FDA發(fā)布了一項針對bamlanivimab的緊急使用授權(quán)，用于治療成人和兒童患者的輕度至中度COVID-19，這是第一個授權(quán)用于臨床的中和抗體。

       REGN-COV2

       2020年9月，再生元宣布針對新冠病毒的抗體雞尾酒療法REGN-COV2 1/2/3期臨床試驗的描述性分析的第一批數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)顯示，該藥減少了病毒載量，并減輕了非住院COVID患者的癥狀，在減少就醫(yī)方面也顯示出積極的趨勢。

       REGN-COV2是兩種單克隆抗體（REGN10933和REGN10987）的組合，專門設(shè)計用于阻斷SARS-CoV-2的感染性。

       研究納入了275例患者，旨在評估REGN-COV2的抗病毒活性，并確定最有可能從治療中獲益的患者。

       試驗中的患者按1：1的比例隨機(jī)分為3組，分別為高劑量組（一次性輸注8g REGN-COV2）、低劑量組（一次性輸注2.4g REGN-COV2）以及安慰劑組。所有參加試驗的患者均經(jīng)實驗室確診為COVID-19，并且正在門診接受治療。

       患者在接受治療前通過血清學(xué)測試進(jìn)行診斷，確定他們是否已經(jīng)自行產(chǎn)生抗病毒抗體，并將他們分為血清陰性(無可測的抗病毒抗體)和血清陽性(可測的抗病毒抗體)。大約有45%的患者血清陽性，41%的患者血清陰性，14%的患者由于血清學(xué)狀況不清楚或未知而被歸類為"其他"。

       研究結(jié)果顯示，基線時的血清學(xué)狀況可以預(yù)測患者緩解COVID-19臨床癥狀的速度：

       1.在未經(jīng)治療的（安慰劑）患者中，血清陽性患者的癥狀緩解時間中位數(shù)為7天，而血清陰性患者的癥狀緩解時間中位數(shù)為13天。

       2.在血清陰性患者中，REGN-COV2在第7天迅速降低病毒載量，達(dá)到關(guān)鍵病毒學(xué)終點。

       3.在REGN-COV2治療的第7天，病毒基線水平越高的患者，病毒載量相應(yīng)減少的越多。

       4.血清陰性和/或基線病毒水平較高的患者在緩解癥狀方面也具有更大的益處。

       在血清陰性患者中，緩解癥狀(定義為癥狀變得輕微或消失)的中位時間為安慰劑組13天，高劑量組8天，低劑量組6天。隨著基線時病毒載量的增加，患者在緩解癥狀方面的獲益也相應(yīng)增加。

       基于此研究結(jié)果，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了REGN-COV2低劑量緊急使用授權(quán)，用于患有輕度至中度COVID-19的成人，這些人有很高的不良預(yù)后風(fēng)險。

       VIR-7831

       VIR-7831是一種具有雙重作用機(jī)制的單克隆抗體。在臨床前試驗中，該抗體通過與SARS-CoV-1共享的新冠病毒上的一個表位結(jié)合，顯示出中和新冠病毒的能力。該表位高度保守，這可能使逃逸突變體更難產(chǎn)生。而且對抗體的Fc端的修飾不但讓它能夠阻斷病毒進(jìn)入健康細(xì)胞，還能夠激活免疫系統(tǒng)，具有清除受到感染的細(xì)胞的潛力。

       目前正在對早期COVID-19感染的患者進(jìn)行VIR-7831臨床研究，這些患者住院的風(fēng)險很高（即年齡≥55歲且有肺部或心血管疾病的患者）。COMET-ICE試驗（NCT04545060）的目的是在全球范圍內(nèi)招募20例處于導(dǎo)入期的早期癥狀性COVID-19患者和大約1300例處于擴(kuò)張期的患者。主要終點是在第29天時COVID-19進(jìn)展患者的比例，次要終點包括不良事件的發(fā)生率和對VIR-7831的抗藥物抗體（ADA）的產(chǎn)生和滴度。最終報告定于2021年7月公布，如果能夠?qū)崿F(xiàn)預(yù)期，該藥物將于2021年第一季度上市。

       目前全球共有12個中和抗體項目進(jìn)入臨床，以上就是研發(fā)進(jìn)展較快的中和抗體研發(fā)項目。由于中和抗體具有預(yù)防與治療的雙重作用，且特異性和安全性更好，可大規(guī)模制備等優(yōu)勢，有望成為新冠"特 效 藥"，是應(yīng)對傳染病防治的有力武器。最終，**預(yù)防聯(lián)合抗體藥物治療是終結(jié)新冠疫情的希望。

       參考來源：

       1.Anti-SARS-CoV-2 neutralizing monoclonal antibodies: clinical pipeline. MAbs. Jan-Dec 2020;12(1):1854149.

       2.https://www.biospace.com/article/releases/regeneron-s-regn-cov2-antibody-cocktail-reduced-viral-levels-and-improved-symptoms-in-non-hospitalized-covid-19-patients/.

       3.張茜,馮振卿,新型冠狀病毒肺炎的抗體應(yīng)對策略. J Nanjing Med Univ. 2020, 40(02):155-159.