2021年2月24日，國家藥品監(jiān)督管理局在其官網(wǎng)發(fā)布了"國家藥監(jiān)局關(guān)于發(fā)布《已上市中藥變更事項及申報資料要求》的通告（2021年第19號）"的通告。

       《已上市中藥變更事項及申報資料要求》是根據(jù)《藥品注冊管理辦法》和《藥品上市后變更管理辦法（試行）》規(guī)定，以及按照其對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的風險和產(chǎn)生影響的程度，將已上市中藥的變更，分為審批類變更、備案類變更和報告類變更。

       一、已上市中藥變更事項

       已上市中藥的變更分為審批類變更、備案類變更和報告類變更三類。其中，審批類變更是藥品上市許可持有人申報，由國家藥品監(jiān)管部門審批。備案類變更是藥品上市許可持有人申報，由國家或省級藥品監(jiān)管部門備案。其中，境內(nèi)生產(chǎn)藥品報持有人所在地省級藥品監(jiān)督管理部門備案，境外生產(chǎn)藥品報國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心備案。報告類變更，由藥品上市許可持有人在年度報告中報告即可。

       （一）、需要國家藥品監(jiān)督管理部門審批的變更

       1、藥品上市許可持有人的變更。

       2、變更適用人群范圍。

       3、變更用法用量。

       4、替代或減去國家藥品標準或藥品注冊標準處方中** 藥味或處于瀕危狀態(tài)的藥味。

       5、變更藥品說明書中安全性等內(nèi)容。

       6、變更藥品規(guī)格。

       7、下列事項中的重大變更：

       7.1、變更生產(chǎn)工藝；

       7.2、變更制劑處方中的輔料；

       7.3、變更藥品注冊標準;

       7.4、變更藥品包裝材料和容器；

       7.5、變更藥品有效期或貯藏條件。

       8、其他。

       （二）、國家或省級藥品監(jiān)督管理部門備案事項

       1、下列變更事項中屬于中等變更的情形：

       1.1、變更藥品包裝規(guī)格；

       1.2、變更生產(chǎn)工藝；

       1.3、變更制劑處方中的輔料；

       1.4、變更藥品注冊標準;

       1.5、變更藥品包裝材料和容器；

       1.6、變更藥品有效期或貯藏條件。

       2、國家藥品監(jiān)督管理部門規(guī)定統(tǒng)一按要求補充完善說明書的變更。

       3、根據(jù)藥品說明書內(nèi)容變更標簽相應內(nèi)容。

       4、藥品分包裝及其變更。

       5、變更藥品上市許可持有人名稱、生產(chǎn)企業(yè)名稱、生產(chǎn)地址名稱（藥品上市許可持有人未發(fā)生變更）。

       6、其他。

       （三）、年度報告中報告事項

       1、下列變更事項中屬于微小變更的情形：

       1.1、變更藥品包裝規(guī)格；

       1.2、變更生產(chǎn)工藝；

       1.3、變更制劑處方中的輔料；

       1.4、變更藥品包裝材料和容器。

       2、其他。

       二、申報資料項目及要求

       （一）藥品注冊證書及其附件的復印件

       包括申報藥品歷次獲得的批準文件，應能夠清晰了解該品種完整的歷史演變過程和目前狀況。如藥品注冊證書、補充申請批準通知書（批件）、藥品標準制修訂件等。附件包括上述批件的附件，如藥品的質(zhì)量標準、生產(chǎn)工藝、說明書、標簽及其他附件。

       （二）證明性文件

       1、境內(nèi)持有人及境內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)的《藥品生產(chǎn)許可證》及其變更記錄頁、營業(yè)執(zhí)照。

       2、境外持有人指定中國境內(nèi)的企業(yè)法人辦理相關(guān)藥品注冊事項的，應當提供委托文書、公證文書及其中文譯文，以及注冊代理機構(gòu)的營業(yè)執(zhí)照復印件。境外生產(chǎn)藥品注冊代理機構(gòu)發(fā)生變更的，應提供境外持有人解除原委托代理注冊關(guān)系的文書、公證文書及其中文譯文。

       3、境外已上市藥品應當提交境外上市國家或者地區(qū)藥品管理機構(gòu)出具的允許藥品變更的證明文件及其公證認證文書、中文譯文。具體格式要求參見中藥相關(guān)受理審查指南。除涉及藥品上市許可持有人、藥品規(guī)格、生產(chǎn)企業(yè)及生產(chǎn)場地的變更外，境外上市國家或者地區(qū)藥品管理機構(gòu)不能出具有關(guān)證明文件的，可以依據(jù)當?shù)胤煞ㄒ?guī)的規(guī)定做出說明。

       （三）檢查相關(guān)信息

       包括藥品研制情況信息表、藥品生產(chǎn)情況信息表、現(xiàn)場主文件清單、藥品注冊臨床試驗研究信息表、臨床試驗信息表、質(zhì)量標準、生產(chǎn)工藝、標準復核意見及樣品檢驗報告。

       （四）立題目的和依據(jù)

       需要詳細說明藥品變更的目的和依據(jù)。

       （五）修訂的藥品說明書樣稿，并附詳細修訂說明

       包含國家藥品監(jiān)督管理部門批準上市以來歷次變更說明書的情況說明，現(xiàn)行最新版說明書樣稿。

       （六）修訂的藥品標簽樣稿，并附詳細修訂說明

       （七）藥學研究資料

       按照國家藥品監(jiān)督管理部門公布的已上市中藥藥學變更相關(guān)技術(shù)指導原則開展研究，根據(jù)相關(guān)技術(shù)指導原則對各類變更事項的具體要求，分別提供部分或全部藥學研究試驗資料和必要的原注冊申請相關(guān)資料。

       （八）藥理毒理研究資料

       根據(jù)變更事項的類別，提供相應的藥理毒理試驗資料和/或文獻資料。

       （九）臨床研究資料

       根據(jù)臨床相關(guān)變更事項的類別，提供以下臨床研究資料和/或文獻資料。

       變更事項需臨床試驗數(shù)據(jù)提供支持依據(jù)的，應先申請臨床試驗，提供擬進行臨床試驗的計劃和方案。

       擬同時申請減免臨床試驗的，需要提供既往開展的循證等級較高、質(zhì)量較好的臨床研究資料（如有，需提供完整的臨床研究總結(jié)報告），支持申請事項的相關(guān)國內(nèi)外文獻資料，其他支持性證據(jù)及相關(guān)證明性文件。

       （十）產(chǎn)品安全性相關(guān)資料綜述

       產(chǎn)品安全性相關(guān)資料包括上市后安全性研究及相關(guān)文獻資料，國家不良反應監(jiān)測中心反饋的不良反應數(shù)據(jù)，企業(yè)自發(fā)收集到的不良反應數(shù)據(jù)，相關(guān)臨床研究、臨床應用、文獻報道等，以及境內(nèi)外各種渠道收集到的關(guān)于本品不良反應的詳細情況等。

       產(chǎn)品安全性相關(guān)資料綜述，指根據(jù)變更內(nèi)容對以上安全性相關(guān)資料進行總結(jié)，為變更提供支持性證據(jù)。

       三、四種需要審批的變更

       （一）變更適用人群范圍

       1、什么是變更適用人群范圍？

       變更適用人群范圍是指在原功能主治范圍基本不變、給藥途徑和劑型保持一致的情況下，增加、限定或刪除適用人群范圍。

       2、變更適用人群范圍的申報資料及要求

       該項申請一般應該提供申報資料1-10中除藥學研究資料外的全部申報資料，若同時涉及藥學問題或變更的，應按照相關(guān)技術(shù)指導原則開展研究，提供相應的藥學研究資料。

       2.1、變更適用人群范圍立題目的和依據(jù)

       應重點說明擬變更前后不同適用人群范圍同一功能主治的疾病特點、治療現(xiàn)狀和臨床需求，以及中醫(yī)藥理論、現(xiàn)有藥品安全性和有效性證據(jù)對變更后適用人群可能的安全性和有效性支持情況。對適用人群范圍進行限定或刪除的，應說明限定或刪除該適用人群范圍的合理性。

       2.2、臨床研究資料

       變更適用人群范圍者，應開展臨床試驗。臨床試驗一般按新藥要求；根據(jù)增加適用人群范圍的情況和已有的藥品有效性、安全性證據(jù)支持程度，至少應開展針對新適用人群范圍且滿足安全性評價要求的足夠暴露量的確證性臨床試驗。申請臨床試驗時，應根據(jù)適用人群范圍變化情況，提供支持該項變更的藥理毒理研究資料，如支持新適用人群范圍的毒理學試驗資料和/或文獻資料；提供擬進行的新適用人群范圍的臨床試驗計劃和方案及相關(guān)資料。

       （二）變更用法用量

       1、什么是變更用法用量？

       變更用法用量是指在功能主治和適用人群范圍及給藥途徑不變的前提下，變更使用劑量、用藥方案（變更用法、療程）等。

       2、變更用法用量的申報資料及要求

       該項申請一般應該提供申報資料1-10中除藥學研究資料外的全部申報資料，若同時涉及藥學問題或變更的，應按照相關(guān)技術(shù)指導原則開展研究，提供相應的藥學研究資料。

       2.1、變更用法用量立題目的和依據(jù)

       應重點說明變更用法用量的理由和合理性。

       2.2、臨床研究資料

       如變更用法用量涉及到使用劑量增加或療程延長者，申請臨床試驗時，應提供支持變更的毒理學試驗資料和/或文獻資料，臨床試驗按新藥要求；用藥周期縮短或使用劑量降低者，至少應進行變更前后對照的確證性臨床試驗，以說明劑量變更的合理性。如變更用法用量缺乏臨床使用經(jīng)驗數(shù)據(jù)支持，應進行劑量探索研究。

       其他用法用量的變更（如變更溶媒、滴速、服藥時間、服藥間隔，明確給藥方案等），應進行相關(guān)的臨床試驗和/或提供文獻資料以說明變更的合理性。

       （三）替代或減去國家藥品標準或藥品注冊標準處方中** 藥味或處于瀕危狀態(tài)的藥味

       1、什么是替代或減去國家藥品標準或藥品注冊標準處方中** 藥味或處于瀕危狀態(tài)的藥味？

       替代或減去國家藥品標準或藥品注冊標準處方中** 藥味或處于瀕危狀態(tài)藥味，僅指申請人自行要求進行替代或減去藥味的情形。

       2、變更用法用量的申報資料及要求

       該項申請一般應該提供申報資料1-10的全部資料。

       2.1、替代或減去國家藥品標準或藥品注冊標準處方中** 藥味或處于瀕危狀態(tài)的藥味立題目的和依據(jù)

       原制劑功能主治的安全性、有效性證據(jù)資料；替代或減去處方中涉及** 藥味或處于瀕危狀態(tài)的藥味的必要性、可行性；替代或減去處方中處于瀕危狀態(tài)的藥味者，應提供中藥資源評估報告以及相關(guān)的證明性文件等；替代或減去處方中** 藥味者，應提供原制劑不良反應等所有安全性信息和研究資料，并分析與** 藥味可能的關(guān)系；替代藥味的功能主治、選擇依據(jù)等。

       2.2、藥理毒理研究資料和臨床研究資料

       應根據(jù)** 藥味或處于瀕危狀態(tài)的藥味以及替代藥味的情況，提供相應的藥理毒理研究資料和臨床試驗資料。如替代** 藥味或處于瀕危狀態(tài)的藥味，需要提供藥效學和毒理學對比試驗資料及文獻資料；如減去** 藥味或處于瀕危狀態(tài)的藥味，需要提供藥效學對比試驗資料；臨床方面應進行對比研究。如果替代藥味未被國家藥品標準、藥品注冊標準以及省、自治區(qū)、直轄市藥材標準收載，還應根據(jù)新藥材要求進行相關(guān)研究。

       （四）變更藥品說明書中安全性等內(nèi)容

       變更藥品說明書中安全性等內(nèi)容，包括修訂警示語、【不良反應】、【禁忌】、【注意事項】、【藥理毒理】，及特殊人群用藥信息、【藥物相互作用】等項目。

       如修訂警示語、【不良反應】、【禁忌】、【注意事項】、【藥理毒理】以及特殊人群用藥信息、【藥物相互作用】等涉及安全性的項目，應提供申報資料4-10中與變更事項相關(guān)的資料，至少應包括立題目的與依據(jù)（申報資料4），申請變更的說明書和標簽樣稿，原批準說明書和標簽實樣、修訂說明、修訂前后對比表（申報資料5-6），以及產(chǎn)品安全性相關(guān)資料綜述（申報資料10）。上市許可持有人需重點評估變更對藥品安全性、有效性、臨床使用等各方面的潛在影響，并對所有藥品不良反應進行評價、分析，將針對性的措施反映在說明書相關(guān)項目中。

       如修訂【藥理毒理】項，應根據(jù)說明書撰寫的相關(guān)要求進行修訂，并提供相應的支持性資料。

       總結(jié)

       如果發(fā)生變更，已上市中藥的藥品上市許可持有人按照審批類變更、備案類變更和報告類變更要求確定其變更是審批類變更，還是備案類變更，亦或是備案類變更。如果是審批類變更，藥品上市許可持有人要申報，經(jīng)國家藥品監(jiān)管部門審批。如果是備案類變更，藥品上市許可持有人申報，經(jīng)國家或省級藥品監(jiān)管部門備案。其中，境內(nèi)生產(chǎn)藥品報持有人所在地省級藥品監(jiān)督管理部門備案，境外生產(chǎn)藥品報國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心備案。如果是報告類變更，由藥品上市許可持有人在年度報告中報告即可。

       如果已上市中藥的藥品上市許可持有人的變更為審批類變更或者備案類變更，藥品上市許可持有人應按照《申報資料項目及要求》進行申報。申報資料包括（一）藥品注冊證書及其附件的復印件；（二）證明性文件；（三）檢查相關(guān)信息；（四）立題目的和依據(jù)；需要詳細說明藥品變更的目的和依據(jù)；（五）修訂的藥品說明書樣稿，并附詳細修訂說明；（六）修訂的藥品標簽樣稿，并附詳細修訂說明；（七）藥學研究資料；（八）藥理毒理研究資料；（九）臨床研究資料；（十）產(chǎn)品安全性相關(guān)資料綜述。如果有不適用的項目，藥品上市持有人應注明不適用并說明理由。

       藥品上市許可持有人在申報變更時，對于同時申報多種變更情形的，一般應按最高技術(shù)要求的情形進行研究、申報，且需要同時滿足所有申請事項所需條件。如，增加功能主治的同時變更適用人群范圍或用法用量者，需要按改良型新藥申請注冊；增加適用人群范圍的同時增加使用劑量或療程者，一般應按新藥的要求進行非臨床安全性試驗和臨床試驗。不同申報事項的申報資料需完整。       

       作者簡介：老陳，質(zhì)量管理專家，從事食品與制藥行業(yè)質(zhì)量管理和質(zhì)量控制相關(guān)工作近二十年，歷任QA主管、質(zhì)量部長、質(zhì)量經(jīng)理和生產(chǎn)廠長等職。在國內(nèi)著名的跨國明膠企業(yè)負責質(zhì)量和食品安全管理體系管理工作。