近年來，F(xiàn)DA批準(zhǔn)新藥（及新適應(yīng)證）一直處于高位運(yùn)行，其中該機(jī)構(gòu)加速批準(zhǔn)（Accelerated Approval，AA）的政策功不可沒。FDA在1992年制定了加速批準(zhǔn)法規(guī)。AA是在臨床試驗(yàn)階段為加快上市申請(qǐng)審批提供不同途徑的"加快通道"，獲得加速批準(zhǔn)的新藥可治療嚴(yán)重疾病、并且與現(xiàn)有的藥物相比具備顯著的優(yōu)勢(shì)。通過加速批準(zhǔn)途徑，F(xiàn)DA可以根據(jù)預(yù)測(cè)臨床受益的替代終點(diǎn)的臨床數(shù)據(jù)來加快批準(zhǔn)新藥申請(qǐng)（NDA/BLA）。自2010年以來，F(xiàn)DA共加速批準(zhǔn)了147個(gè)藥物適應(yīng)證，從FDA接受申請(qǐng)至批準(zhǔn)，中位時(shí)間約為6個(gè)月。

       免疫檢查點(diǎn)抑制劑PD-(L)1成為獲得監(jiān)管機(jī)構(gòu)加速批準(zhǔn)的助推者和主要受益者。然而2021年伊始，PD-(L)1領(lǐng)域卻傳來了不好的消息。K藥Keytruda（Pembrolizumab）、I藥Imfinzi(Durvalumab)、T藥Tecentriq(Atezolizumab)分別撤回了之前被FDA加速批準(zhǔn)的一項(xiàng)適應(yīng)證，而在去年12月，O藥Opdivo（Nivolumab）也宣布撤銷了小細(xì)胞肺癌（SCLC）適應(yīng)證。據(jù)說FDA開始嚴(yán)管加速審批上市藥物的驗(yàn)證性三期臨床問題，雖然這些撤銷都是廠家自愿的，但都是與FDA溝通后做出的決定，溝通內(nèi)容可想而知。下面先來了解下這四款藥的撤回原因。

       O藥Opdivo：SCLC

       2020年12月31日，百時(shí)美施貴寶（BMS）宣布撤回其PD-1單抗Opdivo在美獲批的SCLC適應(yīng)證市場(chǎng)。

       Opdivo是第一個(gè)進(jìn)入SCLC市場(chǎng)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑，也是近20年來首 個(gè)獲批的小細(xì)胞肺癌新藥。2018年8月，根據(jù)針對(duì)SCLC的I/II期CheckMate-032試驗(yàn)結(jié)果的總有效率（ORR；12%）和中位有效率（DOR；17.9個(gè)月），F(xiàn)DA批準(zhǔn)Opdivo用以治療接受過鉑類藥物化療以及至少接受過一種其他療法后疾病進(jìn)展的小細(xì)胞肺癌患者。

       然而還沒為這一好消息高興多久，惡訊接踵而至。在Opdivo獲得加速批準(zhǔn)上市的三個(gè)月后，Opdivo二線治療小細(xì)胞肺癌的CheckMate-331、CheckMate-451兩項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)相繼宣告失敗。不過，Opdivo趕上了FDA對(duì)免疫療法審批較為寬松的好時(shí)候，在這兩項(xiàng)驗(yàn)證性試驗(yàn)失敗的情況下仍維持了SCLC三線治療的這一批準(zhǔn)。

       K藥 Keytruda：SCLC

       2021年3月1日，默沙東宣布主動(dòng)撤回其PD-1單抗Keytruda在美國(guó)市場(chǎng)上的一項(xiàng)適應(yīng)證--治療接受過鉑基化療和至少一種其他既往治療線后疾病進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性SCLC患者。默沙東表示，該決定是在與FDA磋商后做出的，不影響Keytruda的其他適應(yīng)證。

       2019年6月17日，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)Keytruda治療SCLC患者。該批準(zhǔn)基于一項(xiàng)名為KEYNOTE-158的II期臨床籃子研究和一項(xiàng)名為KEYNOTE-28的Ib期臨床研究。兩項(xiàng)試驗(yàn)中，接受過2次以上既往治療，但疾病持續(xù)進(jìn)展的患者接受了Keytruda的治療。結(jié)果表明，Keytruda的OR為19.3%，其中兩名患者達(dá)到CR，14名患者為PR（13人PD-L1陽(yáng)性），61%的應(yīng)答患者的持續(xù)應(yīng)答時(shí)間超過18個(gè)月。中位PFS為2.0個(gè)月，中位OS為7.7個(gè)月。

       由此，研究人員認(rèn)為Keytruda在治療SCLC時(shí)表現(xiàn)出了理想的抗腫瘤活性和持久反應(yīng)，特別是在PD-L1陽(yáng)性的患者中療效更為顯著。

       不過在2020年1月，默沙東公布了一項(xiàng)名為KEYNOTE-604的III期臨床研究結(jié)果。結(jié)果顯示，與化療相比，Keytruda聯(lián)合化療可以將疾病的進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低25%（中位PFS：4.5個(gè)月vs 4.3個(gè)月，P=0.0023）。但是OS（中位OS 10.8個(gè)月vs 9.7個(gè)月，P=0.0164）未能取得統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的顯著區(qū)別。

       I藥Imfinzi：膀胱癌

       2021年2月23日，阿斯利康（AstraZeneca）宣布，公司自愿撤回其Imfinzi在美國(guó)作為轉(zhuǎn)移性膀胱癌的二線治療適應(yīng)證。該決定是在與FDA協(xié)商后做出的。

       2017年5月，基于一項(xiàng)評(píng)估Imfinzi在晚期實(shí)體瘤（包括先前治療過的膀胱癌）中的安全性和有效性I/II期試驗(yàn)，Imfinzi在Study 1108試驗(yàn)中得到的腫瘤緩解率和反應(yīng)持續(xù)時(shí)間數(shù)據(jù)，進(jìn)而在美國(guó)獲得加速批準(zhǔn)。

       從加速批準(zhǔn)到是否完全批準(zhǔn)取決于一線轉(zhuǎn)移性膀胱癌適應(yīng)證中DANUBE III期試驗(yàn)的結(jié)果，但遺憾的是，該試驗(yàn)在2020年未達(dá)到其主要終點(diǎn)。但該撤回不會(huì)影響美國(guó)境內(nèi)或境外的其他已獲批準(zhǔn)的適應(yīng)證。

       T藥Tecentriq：轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌

       2021年3月8日，羅氏宣布從美國(guó)撤回其PD-L1抗體Tecentriq二線治療轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的這一適應(yīng)證，并且撤回不影響Tecentriq其他被批準(zhǔn)的適應(yīng)證的使用。

       2016年5月，Tecentriq被FDA批準(zhǔn)用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者的二線治療，成為FDA批準(zhǔn)的首 個(gè)PD-L1抑制劑。加速批準(zhǔn)是基于一項(xiàng)名為IMvigor210（隊(duì)列2）的Ⅱ期臨床數(shù)據(jù)，PD-L1陰性的(IC0)的患者的客觀緩解率是8%，中位生存期是6.5個(gè)月；而PD-L1中高表達(dá)的患者(IC2/3)分別是26%和11.4。2017年4月，F(xiàn)DA再次批準(zhǔn)擴(kuò)大Tecentriq的適應(yīng)證，用于治療無法進(jìn)行常規(guī)順鉑化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌。

       不過，在Tecentriq獲得加速批準(zhǔn)的一年后，其兩項(xiàng)驗(yàn)證性試驗(yàn)IMvigor211和IMvigor130相繼宣告失敗。

       加速批準(zhǔn)的目的是針對(duì)嚴(yán)重或危及生命疾病，在缺少有效治療手段的前提下，采用可以預(yù)測(cè)臨床受益的替代終點(diǎn)數(shù)據(jù)批準(zhǔn)上市。條件之一是，企業(yè)要完成上市后的臨床確認(rèn)性試驗(yàn)，若達(dá)到預(yù)期的臨床獲益與風(fēng)險(xiǎn)比，F(xiàn)DA會(huì)將對(duì)加速批準(zhǔn)提升為徹底批準(zhǔn)，否則將撤銷加速批準(zhǔn)。隨著上市后驗(yàn)證性研究的開展，可能越來越多的"加速批準(zhǔn)"不能"轉(zhuǎn)正"。

       現(xiàn)在回頭看我們是過分高估了PD-（L）1藥物療效、也過分高估了我們的知識(shí)，后來很多適應(yīng)證的頭對(duì)頭比較中PD-(L)1藥物都被標(biāo)準(zhǔn)療法逼平。消費(fèi)者、支付部門與廠家使用AA藥物的這個(gè)協(xié)議有一部分是對(duì)FDA的信任，F(xiàn)DA相當(dāng)于合同擔(dān)保人?，F(xiàn)在FDA施壓廠家撤回?zé)o優(yōu)勢(shì)標(biāo)簽是對(duì)患者和支付部門的負(fù)責(zé)、也督促?gòu)S家開發(fā)真正的創(chuàng)新藥物，從長(zhǎng)遠(yuǎn)看是雙贏的選擇。

       參考來源：

       1.https://www.onclive.com/view/bristol-myers-squibb-withdraws-nivolumab-sclc-indication-from-us-market；

       2.DOI:10.1016/j.jtho.2019.12.109；

       3.https://endpts.com/a-year-after-trial-failure-astrazeneca-withdraws-imfinzis-maiden-indication-in-bladder-cancer-but-execs-look-to-the-bright-side/；

       4.https://www.biospace.com/article/astrazeneca-withdraws-u-s-use-of-imfinzi-as-a-treatment-for-advanced-bladder-cancer/.