日前，揚子江藥業(yè)集團瑞戈非尼片的4類仿制藥上市申請獲CDE受理，成為國內(nèi)首家遞交該品種仿制藥上市申請的企業(yè)。
原研瑞戈非尼（regorafenib，Stivarga）是拜耳開發(fā)的一款多靶點激酶抑制劑，除能阻斷促血管生成激酶 VEGFR 1-3，還可以阻斷腫瘤微環(huán)境中的多種激酶，如TIE-2、RAF-1、BRAF V600、KIT、 RET、 PDGFR及FGFR，這些激酶單獨和聯(lián)合調(diào)控腫瘤的生長、基質(zhì)微環(huán)境的形成及疾病的進展。
截止目前，Stivarga已經(jīng)獲批多種適應(yīng)癥,（1）既往接受過以氟尿嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康為基礎(chǔ)的化療、抗 VEGF 治療和如果是野生型KRAS患者，接受抗EGFR治療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（CRC）患者（FDA 2012/09，EMA 2013/09）；（2）不能手術(shù)摘除和Gleevec 、Sutent 藥物治療無效的胃腸道惡性間質(zhì)瘤（GIST）患者（FDA 2013/02，EMA 2014/07）；（3）曾使用多吉美（索拉菲尼）進行治療，但病情依然未得到有效控制的肝癌患者（FDA 2017/04，EMA 2017/08）。
此外，2019年6月，拜耳與基石藥業(yè)合作，評估Stivarga與基石藥業(yè)PD-L1單克隆抗體CS1001聯(lián)合治療包括胃癌等多種癌癥的安全性、耐受性、藥代動力學(xué)（PK）以及抗腫瘤活性。同年7月，拜耳又與百時美施貴寶和小野制藥簽署臨床合作協(xié)議，評估Stivarga聯(lián)合Opdivo用于治療微衛(wèi)星穩(wěn)定性轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（MSS mCRC）的療效。
Stivarga由拜耳和Onyx制藥（2013年8月被安進收購）共同推廣，目前已在全球100多個國家獲批上市，惠及20多萬腫瘤患者。據(jù)拜耳財報，該藥自上市后整體保持增長趨勢，2020年銷售額達4.75億歐元。
在國內(nèi)，原研瑞戈非尼（商品名：拜萬戈）于2017年5月被NMPA批準(zhǔn)用于治療晚期/轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌和胃腸道間質(zhì)瘤，2018年1月又被批準(zhǔn)用于治療曾接受過索拉非尼治療的肝細(xì)胞癌患者，2018年10月進入國家醫(yī)保，而且成功續(xù)約2020年國家醫(yī)保，且再次降價。
在肝癌治療領(lǐng)域，瑞戈非尼作為首 個創(chuàng)新二線靶向治療藥物，開啟了肝癌藥物全程管理的時代，亞洲人群數(shù)據(jù)顯示單藥治療組患者生存時間長達16.3個月，中國數(shù)據(jù)顯示索拉非尼+瑞戈非尼序貫方案生存時間長達35.3個月；在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌治療領(lǐng)域，中國真實世界研究顯示瑞戈非尼120mg劑量組生存獲益長達16.7個月。目前，瑞戈非尼是2019版原發(fā)肝癌國家規(guī)范推薦的肝癌二線唯一標(biāo)準(zhǔn)治療和結(jié)直腸癌、胃腸間質(zhì)瘤各大規(guī)范指南推薦的三線標(biāo)準(zhǔn)治療。
據(jù)米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)，瑞戈非尼2018年、2019年在國內(nèi)城市公立醫(yī)院終端銷售額分別為3017萬元（+13017.39%）和3.76億元（+1146.57%），2020年銷售額再創(chuàng)新高，僅上半年銷售額就達到3.22億元。
目前，據(jù)insight數(shù)據(jù)庫國內(nèi)已有多家企業(yè)開始布局瑞戈非尼市場，其中揚子江藥業(yè)進展最快，已遞交上市申請，據(jù)其進行的生物等效性試驗推測申報的適應(yīng)癥是結(jié)直腸癌、胃腸道間質(zhì)瘤和肝細(xì)胞癌。齊魯制藥、南京正大天晴、北京雙鷺?biāo)帢I(yè)、湖南科倫制藥正在進行BE試驗，此外還有15家企業(yè)已經(jīng)獲批臨床。
除了瑞戈非尼，拜耳還有一款口服多靶點激酶抑制劑--索拉非尼（sorafenib，Nexavar）。Nexavar于2005年12月被FDA批準(zhǔn)用于治療既往經(jīng)α干擾素或白介素2（IL-2）治療失敗或被認(rèn)為不適用這類療法的晚期腎細(xì)胞癌（RCC）患者，隨后于2007年11月被FDA批準(zhǔn)用于不能手術(shù)治療的肝細(xì)胞癌患者，2013年11月被FDA批準(zhǔn)用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性**碘(RAI)難治性分化型甲狀腺癌。據(jù)拜耳財報，Nexavar銷售額在2015年達到峰值（約8.92億美元），近年來出現(xiàn)下滑，不過仍高于瑞戈非尼。
原研索拉非尼（商品名為多吉美）于2006年9月在國內(nèi)獲批被批準(zhǔn)用于治療晚期/轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌，隨后又被批準(zhǔn)用于治療肝細(xì)胞癌（2008/06）和甲狀腺癌（2017/03）。索拉非尼于2017年進入國家醫(yī)保，而且成功續(xù)約2020年國家醫(yī)保。
據(jù)insight數(shù)據(jù)庫，目前國內(nèi)江西山香藥業(yè)和重慶藥友制藥已先后于2020年8月5日和12日取得索拉非尼仿制藥生產(chǎn)批件。此外，正大天晴、揚子江藥業(yè)和輔仁藥業(yè)正在進行BE試驗，豪森藥業(yè)、齊魯制藥等8家企業(yè)獲批臨床。而且，值得一提的是，兩款國產(chǎn)索拉非尼在第四批全國藥品集中采購中成功中選，這將進一步侵蝕原研索拉非尼的國內(nèi)市場。
此外，我國澤璟制藥自主研發(fā)的多靶點激酶抑制劑--多納非尼（即氘代索拉非尼）已在國內(nèi)報產(chǎn)（相關(guān)受理號為：CXHS2000010），適應(yīng)癥為治療一線治療晚期（無法手術(shù)或轉(zhuǎn)移性）肝細(xì)胞癌。ZGDH3試驗結(jié)果顯示：與索拉非尼相比，在未接受過系統(tǒng)治療的不可手術(shù)或轉(zhuǎn)移性晚期肝細(xì)胞癌患者中，多納非尼治療組的中位總生存期（mOS）顯著優(yōu)于對照藥物索拉非尼治療組，達到統(tǒng)計學(xué)上差異顯著性且具有臨床意義的延長，而且多納非尼組在3級及以上不良事件發(fā)生率、與藥物相關(guān)的導(dǎo)致停藥或減量的不良事件發(fā)生率等方面顯示出更優(yōu)的安全性。目前，該藥憑借優(yōu)異的療效被納入2020年版《CSCO原發(fā)性肝癌診療指南》，且作為I級專家推薦（1A類證據(jù)）。
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