近日，成都先導(dǎo)藥物開發(fā)股份有限公司（以下簡(jiǎn)稱"成都先導(dǎo)"）開發(fā)的HG146膠囊的實(shí)體瘤適應(yīng)癥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)。HG146膠囊為化藥注冊(cè)一類新藥，擬新增用于治療晚期實(shí)體瘤或淋巴瘤患者。
HG146是成都先導(dǎo)利用其核心技術(shù)平臺(tái)DNA編碼化合物庫(kù)技術(shù)自主開發(fā)，擁有全新分子骨架結(jié)構(gòu)的組蛋白去乙?；福?strong>HDAC）I/IIb亞型選擇性抑制劑，在2018年已獲批臨床，以開發(fā)多發(fā)性骨髓瘤的臨床研究，目前該適應(yīng)癥的臨床研究工作正在推進(jìn)中。
HDAC作為一個(gè)成熟的抗癌靶點(diǎn)，雖然目前HDAC抑制劑只能用于有限的血液瘤，但隨著后續(xù)新藥的申請(qǐng)上市，預(yù)期HDAC抑制劑的適應(yīng)癥將得到拓展。下面具體了解一下。
HDAC抑制劑的治療原理
HDAC（Histonedeacetylases），中文全稱叫做組蛋白脫乙酰酶，是組蛋白修飾過程中一類重要的酶，催化并調(diào)控組蛋白去乙?；Ｄ壳霸谌梭w中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)18種HDAC，分別屬于四種類別（Class I、II、III 和 IV）。
HDAC抑制劑作為抗癌藥的原理是通過抑制組蛋白脫乙酰酶的活性，提高組蛋白的乙?；揭l(fā)染色質(zhì)重塑，由此產(chǎn)生對(duì)于腫瘤發(fā)生的多條信號(hào)通路基因表達(dá)的改變，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)停滯、分化及凋亡。
HDAC獲批情況
目前，美國(guó)FDA已經(jīng)批準(zhǔn)了四款HDAC抑制劑上市，下面分別介紹。
1.Merck的Zolinza（通用名：Vorinostat，伏立諾他）
Zolinza，于 2006年10月美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，由德國(guó)默克公司（Merck）研制，用于曾接受過兩次系統(tǒng)性治療的有進(jìn)展性、持久性或復(fù)發(fā)性T細(xì)胞淋巴瘤，是全球首 個(gè)獲批的HDAC抑制劑。
2. Celgene的Istodax（通用名：Romidepsin，羅米地辛）
Istodax，于2009年8月美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，由美國(guó)Gloucester Pharmaceuticals公司開發(fā)，獲批的適應(yīng)癥是至少接受過一次系統(tǒng)治療的皮膚T細(xì)胞淋巴瘤患者，是美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市的第二款HDAC抑制劑。
緊接著在2009年底，Celgene宣布以3.4億美金的首付款，以及未來的3億美金里程碑付款收購(gòu)Gloucester，從而Celgene把Istodax納入旗下。此后，Celgene繼續(xù)拓展其適應(yīng)癥，在2011年6月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Istodax用于至少接受過一次治療的皮膚T細(xì)胞淋巴瘤患者。
從Celgene的最新年報(bào)中可以看出，Celgene還在努力把Istodax提升至一線皮膚T細(xì)胞淋巴瘤治療的臨床試驗(yàn)。
3. Spectrum的Beleodaq（通用名：Belinostat，貝利司他）
Beleodaq，于2014年7月獲FDA批準(zhǔn)上市，用于治療復(fù)發(fā)或者難治的外周T細(xì)胞淋巴瘤（二線療法），是美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市的第三款HDAC抑制劑。
4. 諾華公司的Farydak（（通用名：Panobinostat，帕比司他）
Farydak，于2015年2月獲FDA批準(zhǔn)上市，硼替佐米及地塞米松聯(lián)用治療多發(fā)性骨髓瘤（且之前至少接受過兩次的治療）。該獲批是基于PFS（無進(jìn)展生存期）數(shù)據(jù)而加速審批而上市。但是有黑框警告，提示該藥有嚴(yán)重的腹瀉以及心臟缺血事件的風(fēng)險(xiǎn)，是FDA批準(zhǔn)上市的第四款HDAC抑制劑。
5.微芯生物的西達(dá)本胺
我國(guó)唯一上市的HDAC抑制劑是微芯生物的西達(dá)本胺（商品名：愛普莎/Epidaza），這是一款口服、亞型選擇性HDAC抑制劑（針對(duì)I類HDAC的1、2、3亞型和IIb類的10亞型），2014年12月在我國(guó)獲批，適用于既往至少接受過一次全身化療的復(fù)發(fā)或者難治的外周T細(xì)胞淋巴瘤。
HG146有什么優(yōu)勢(shì)？
目前已上市的HDAC抑制劑可分為兩類，第一類是無選擇性的泛HDAC抑制劑，適應(yīng)癥主要為外周T細(xì)胞淋巴瘤和復(fù)發(fā)多發(fā)性骨髓瘤等血液瘤；第二類為特異HDAC亞型選擇性抑制劑，如西達(dá)本胺。第二類目前展示出對(duì)多種實(shí)體瘤的良好作用，市場(chǎng)前景相對(duì)更為廣闊。
HG146為HDACI/IIb靶向治療藥物，相比泛HDAC抑制劑特異性強(qiáng)，有望降低藥物毒副作用，提升治療效果。HG146實(shí)體瘤臨床研究獲批，將有助于臨床試驗(yàn)的進(jìn)一步推進(jìn)，并為實(shí)體瘤適應(yīng)癥提供新的治療手段。
除了獲批上市的HDAC抑制劑，該領(lǐng)域還有不少在研的藥物，開發(fā)的劑型主要都是口服，治療領(lǐng)域包括血液瘤和實(shí)體瘤，也包括其他領(lǐng)域的疾病。
根據(jù)公開資料部分整理
HDAC與腫瘤發(fā)生和免疫都有著千絲萬(wàn)縷的聯(lián)系，對(duì)其機(jī)理的深入研究有助于我們更深刻地認(rèn)識(shí)疾病的本身。雖然HDAC抑制劑的適應(yīng)癥主要集中在血液疾病，但其本身在疾病中扮演的角色決定其還能走得更遠(yuǎn)。
目前上市的產(chǎn)品的適應(yīng)癥多集中在皮膚T細(xì)胞淋巴瘤，外周T細(xì)胞淋巴瘤及多發(fā)性骨髓瘤，且大部分產(chǎn)品都在進(jìn)行新的適應(yīng)癥的臨床試驗(yàn)，如乳腺癌，非小細(xì)胞肺癌，胰 腺癌等，隨著研究深入，其適應(yīng)癥范圍可能增加，如上面提到的默克的老牌Zolinza已開展對(duì)休眠狀態(tài)HIV的研究。
參考來源：
1. Minucci S，Pelicci PG．Histone deacetylase inhibitors and the promise of epigenetic(and more)treatments for cancer[J]．Nat Rev Cancer，2006，6(1)：38-51．
2. Peng X, et al. Eur J Med Chem. 2020 Dec 15;208:112831.
3. A Review of Progress in Histone Deacetylase 6 Inhibitors Research: Structural Specificity and Functional Diversity.
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