口腔崩解片是指不需用水或只需用少量水，無需咀嚼，片劑置于舌面，遇唾液迅速溶解或崩解后，借吞咽動力，藥物即可入胃起效的片劑。這種劑型的藥物可通過口腔或食道內(nèi)的黏膜吸收，生物利用度比普通制劑高，由首過代謝引起的副作用也可以減輕。它還具有服用方便、起效快、局部治療作用等特點(diǎn)，從而成為當(dāng)前新劑型領(lǐng)域倍受關(guān)注的研究熱點(diǎn)。此種新穎劑型對兒童、老年、臥床不起和嚴(yán)重傷殘病人最適宜。國外已開發(fā)的口腔速崩片的品種較多，有氯雷他定（商品名Claritin RediTabs）、法莫替?。ㄉ唐访鸓epcid ODT）、奧氮平（商品名Zyprexa ZYDIS）、氯雷他定（Dimetapp ND）、恩丹司酮（Zofran ODT）等。

       2003年8月，原國家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）將速釋片、口腔速溶片及口腔崩解片統(tǒng)一命名為口腔崩解片，并作為新制劑加以評審。目前口腔崩解片的制備方法有壓片法、升華法、模制法、相變法、冷凍干燥法、3D打印等。這些技術(shù)的研究主要圍繞影響口腔崩解片的2個(gè)重要參數(shù)：崩解時(shí)間和機(jī)械強(qiáng)度。冷凍干燥技術(shù)制備的口腔崩解片質(zhì)地疏松，呈多孔無定形結(jié)構(gòu)，且多采用水溶性輔料，崩解時(shí)間一般較短，口感好；3D打印技術(shù)制備的口崩片孔隙率高、比表面積大，具有良好的崩解性能和機(jī)械強(qiáng)度。

       冷凍干燥技術(shù)

       冷凍干燥技術(shù)是在低溫條件下通過升華除去藥物溶液中的水分，同時(shí)將活性成分保留在固體基質(zhì)中的干燥方法。其制備工藝是將明膠、蔗糖或其他糖類、藥物及其他成分（如著色劑）在液態(tài)或半固態(tài)下混合，發(fā)泡后裝入模制板中，經(jīng)過冷凍干燥后，溶劑升華，藥片留在膜孔中，直接密封包裝而成。冷凍干燥本質(zhì)是化學(xué)藥物與親水性輔料形成的蓬松多孔結(jié)構(gòu)，藥片在舌尖上僅需幾秒就能溶化。凍干片最主要的特點(diǎn)是崩解時(shí)間短以及口感良好。這是由于凍干過程形成的多孔無定形結(jié)構(gòu)以及水溶性輔料的選用，有利于片劑快速崩解成細(xì)小顆粒，在加快藥物溶出的同時(shí)減少砂礫感。另外，冷凍干燥技術(shù)賦予凍干片快速崩解及溶出的特性，有利于某些脂溶性 藥物的黏膜吸收，從而達(dá)到快速起效的目的，同時(shí)避免肝 臟首過效應(yīng)，提高了生物利用度。冷凍干燥技術(shù)的低溫低壓操作環(huán)境，能在一定程度上保護(hù)熱敏性物質(zhì)的物理化學(xué)性質(zhì)不發(fā)生改變。因此，冷凍干燥技術(shù)使蛋白及生物大分子制成口服制劑成為可能。

       20世紀(jì)70年代，英國惠氏公司和謝勒公司以冷凍干燥法制備了首 個(gè)口腔速溶片Zydis（昂丹司瓊片），能在少量水或舌上，10s內(nèi)崩解。此后陸續(xù)誕生了Spasfon-Lyoc（間苯三酚口服凍干片）等上市產(chǎn)品。目前全世界已有20余種凍干制劑在60多個(gè)國家上市銷售。

       凍干型口崩片的優(yōu)勢

       ①崩解速度更快，預(yù)凍過程已形成穩(wěn)定的骨架結(jié)構(gòu)，因此經(jīng)真空干燥除去水分后，骨架原有結(jié)構(gòu)基本保持不變。其成品疏松多孔似海綿狀，具有明顯的孔隙，因而能夠在口腔中快速崩解且具有良好的復(fù)水性。

       ②輔料用量少，無須添加大量填充劑與崩解劑，片型小，可實(shí)現(xiàn)無水吞服，更適宜于吞咽困難或拒絕服藥的患者給藥。

       ③穩(wěn)定性好，冷凍干燥法能夠快速除去95%～99%的水分，適宜于活性成分的保存及熱敏性 藥物的制備。

       ④口感更好，凍干法制備口崩片采用親水性高分子材料作為基質(zhì)，不易產(chǎn)生沙礫感，并且常在處方中加入適量矯味劑用以改善不良?xì)馕丁?/p>

       3D打印技術(shù)

       3D打印是一種根據(jù)"逐層打印，層層疊加"原理，以計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)為藍(lán)本，由計(jì)算機(jī)控制直接制備具有特殊外形或復(fù)雜內(nèi)部結(jié)構(gòu)物體的快速成型技術(shù)。3D打印制備的口崩片是由粉末堆積固化成型，未經(jīng)壓縮過程，所以片劑孔隙率高、內(nèi)表面積高、崩解快。3D打印技術(shù)獨(dú)特的制造性能較好地平衡了口腔崩解片的崩解特性和機(jī)械特性，在增加硬度的同時(shí)不影響崩解性。該技術(shù)還可制造出傳統(tǒng)制劑技術(shù)無法得到的幾何結(jié)構(gòu)，如金字塔形、圓柱形、立方體形、球形和環(huán)形等，以滿足不同人群的用藥需求。另外，3D打印溶解噴涂的特殊載藥方式，能靈活且準(zhǔn)確地控制藥物在片劑中的位置；載藥量準(zhǔn)確度高，能實(shí)現(xiàn)個(gè)性化給藥。因此3D打印為新型口服速溶給藥系統(tǒng)的研究提供了新的思路和策略。

       2015年8月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了由Aprecia制藥公司應(yīng)用3D打印技術(shù)制備的左乙拉西坦速溶片（商品名：Spritam）。這是第一個(gè)也是目前唯一應(yīng)用3D打印技術(shù)生產(chǎn)的藥品，用于治療成人或兒童患者的部分性癲癇發(fā)作、肌陣攣發(fā)作以及原發(fā)性全身癲癇發(fā)作。這種新型制劑規(guī)格多樣，有250、500、750和1000mg，內(nèi)部呈多孔狀，內(nèi)表面積高，少量水即可使之在很短的時(shí)間內(nèi)崩解和迅速起效（平均崩解時(shí)間11s）。該藥物劑型的體內(nèi)試驗(yàn)表明，因藥物的快速溶出使其在9min即達(dá)到最大血藥濃度，為快速治療癲癇癥提供了臨床保證。該產(chǎn)品及其技術(shù)為其他的**類藥品、嬰幼兒及老人藥品的制造等提供良好借鑒，對減少患者的藏藥、漏藥和改善服藥順應(yīng)性等具有突出優(yōu)點(diǎn)。

       3D打印技術(shù)的優(yōu)勢及意義

       產(chǎn)品設(shè)計(jì)復(fù)雜度： 3D打印可以通過打印材料的選擇、模型的設(shè)計(jì)和工藝參數(shù)的調(diào)節(jié)來控制制劑的外觀形狀、內(nèi)部結(jié)構(gòu)、各區(qū)域材料組成等因素，從而更好地控制藥物釋放周期、釋放位置及釋放速率等，為藥物遞送系統(tǒng)創(chuàng)造了新的機(jī)遇。

       產(chǎn)品個(gè)性化： 3D打印技術(shù)的高度靈活性可以通過修改藥片尺寸或填充百分率來實(shí)現(xiàn)劑量變化，藥劑師可以根據(jù)患者的性別、年齡、種族等信息確定最適宜患者的給藥劑量和給藥形式，然后通過3D打印技術(shù)制備出相關(guān)制劑，在兒童用藥方面 3D打印技術(shù)可以確保不同成長階段的兒童能夠獲得準(zhǔn)確的藥物劑量，并能實(shí)現(xiàn)高活性 藥物的個(gè)體化劑量給藥。

       按需制造：3D打印不同于傳統(tǒng)制劑工藝，該技術(shù)可在短時(shí)間內(nèi)生產(chǎn)出成品并進(jìn)行應(yīng)用。使用3D打印技術(shù)制備復(fù)合制劑，避免患者漏服藥物。3D打印技術(shù)可用于生產(chǎn)低穩(wěn)定性 藥物，即時(shí)生產(chǎn)并服用可避免藥物有效成分因環(huán)境變化降解而降低療效。采用3D打印技術(shù)生產(chǎn)藥品，可實(shí)現(xiàn)藥品按需制備，有望減少藥品庫存，從而解決藥品的儲存問題。

       易于擴(kuò)大生產(chǎn)：3DP技術(shù)操作簡單、速度快、工藝重復(fù)性好，易工業(yè)化放大。制備過程中的工藝參數(shù)及系統(tǒng)參數(shù)都由計(jì)算機(jī)保存，進(jìn)行工業(yè)化放大時(shí)，可按照原始保存數(shù)據(jù)進(jìn)行批量生產(chǎn)。這簡化并加快了藥物研發(fā)到生產(chǎn)的轉(zhuǎn)化過程，同時(shí)減少了批間差異。

       近年來，速溶藥物傳遞系統(tǒng)正逐漸成為國內(nèi)外醫(yī)藥研究的主要方向，以及藥劑學(xué)研究的熱點(diǎn)之一。隨著臨床對速溶藥物傳遞系統(tǒng)需求量的增多以及對藥物安全性、有效性要求的不斷提高， 冷凍干燥技術(shù)、3D 打印技術(shù)等新型速溶技術(shù)在制劑研究中所展現(xiàn)的獨(dú)特優(yōu)勢，引起了眾多研究人員和制藥公司的廣泛關(guān)注。這些新型速溶技術(shù)能在一定程度上避開傳統(tǒng)制劑技術(shù)的缺點(diǎn)，賦予速溶制劑新的特性，為開發(fā)新型速溶制劑提供新思路與策略。

       參考文獻(xiàn)：

       [1]鞠曉莉,何軍,楊亞妮,卞瑋,倪美萍. 新型速溶技術(shù)在速釋制劑研究中的應(yīng)用[J]. 中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,2017,48(03):434-441.

       [2]王森怡,李思佳,涂迎盈,李凌暉,蔣曙光. 3D打印技術(shù)在口服固體制劑中的應(yīng)用與挑戰(zhàn)[J]. 中國新藥雜志,2020,29(08):881-889.

       [3]石靖,王增明,鄭愛萍. 3D打印技術(shù)在藥物制劑中的應(yīng)用和挑戰(zhàn)[J]. 藥學(xué)進(jìn)展,2019,43(03):164-173.       

       作者簡介：沙羅，中藥研發(fā)工作者，現(xiàn)就職于國內(nèi)某大型藥物研發(fā)公司，致力于中藥新藥的研究開發(fā)。