藥用輔料作為藥物制劑的基礎(chǔ)材料和必要的組成部分，制劑的性質(zhì)、工藝或質(zhì)量很大程度上取決于輔料的功能。隨著現(xiàn)代藥物制劑工業(yè)的快速發(fā)展，傳統(tǒng)藥用輔料已無法滿足新制劑的研發(fā)要求，藥物制劑行業(yè)對(duì)新型輔料的渴求日益迫切。將多種藥用輔料按一定比例和工藝制成的具有特定功能的混合輔料在藥物制劑領(lǐng)域應(yīng)用日趨廣泛。

       1986年FMC公司申請(qǐng)了第一個(gè)微晶纖維素與碳酸鈣共處理輔料，共處理輔料的概念被首次提出。此后多家國(guó)際著名藥用輔料生產(chǎn)公司漸漸把目光轉(zhuǎn)移到混合輔料的研究開發(fā)上。目前，多種共處理輔料已被成功開發(fā)并應(yīng)用于藥物制劑的生產(chǎn)中，如法國(guó)Roquette公司的甘露醇淀粉復(fù)合物（Pearlitol Flash），德國(guó)Meggle公司的纖維素乳糖80（Cellactose 80），德國(guó)BASF公司的乳糖、聚維酮和交聚維酮直壓共處理輔料（Ludipress）、德國(guó)JRS公司的硅化微晶纖維素（Prosolv）系列和美國(guó)FMC公司的微晶纖維素-羧甲纖維素鈉（Avicel RC/CL）等。隨著國(guó)內(nèi)藥物制劑研發(fā)水平的提升，對(duì)制劑工藝及新型輔料的需求不斷提高，近年來國(guó)內(nèi)輔料企業(yè)也著力于共處理輔料的研制，如珠海東辰制藥有限公司、江蘇道寧藥業(yè)有限公司、安徽山河藥用輔料股份有限公司等。

       ChP 2020收載的“預(yù)混與共處理輔料質(zhì)量控制指導(dǎo)原則”中對(duì)共處理輔料進(jìn)行了定義。共處理輔料系由兩種或兩種以上藥用輔料經(jīng)特定的物理加工工藝（如噴霧干燥、制粒等）處理制得，以達(dá)到特定功能的混合輔料。共處理輔料在加工過程中不應(yīng)形成新的化學(xué)共價(jià)鍵。與預(yù)混輔料的區(qū)別在于，共處理輔料無法通過簡(jiǎn)單的物理混合方式制備。

       1.共處理輔料的制備方法

       1.1噴霧干燥

       與單個(gè)輔料或其物理混合物相比，噴霧干燥制備的復(fù)合輔料流動(dòng)性、吸濕性、可壓性等性能有明顯改善，其顆粒性質(zhì)可控，易于規(guī)模化生產(chǎn)，是制備高功能輔料應(yīng)用最為廣泛且較為成熟的一項(xiàng)技術(shù)。藥物溶液或混懸液均勻噴霧于熱的干燥室內(nèi)，隨著液滴表面積和溫度的升高，液滴中的水分迅速蒸發(fā)，形成可用于直接壓片的半球形中空粒子。操作過程中應(yīng)精確控制各種噴霧干燥工藝參數(shù)，如入口空氣溫度、霧化空氣壓力、進(jìn)料速率和固體進(jìn)料的體積等，這對(duì)于顆粒所需性能設(shè)計(jì)至關(guān)重要。

       1.2流化床制粒

       流化床制粒主要通過氣流使輔料保持流化狀態(tài)，再將輔料溶液或混懸液由上部向流化室內(nèi)噴入，使粉末聚結(jié)成顆粒。通過該方法形成的顆粒形狀與噴霧干燥基本一致，其主要區(qū)別在于前者顆粒流動(dòng)性較差，且粒度分布較不規(guī)則。通過流化床制粒法對(duì)碳酸鈉和聚乙二醇進(jìn)行共處理，共處理后輔料吸濕性降低并有效防止碳酸鈉結(jié)塊。采用該方法制備的共處理輔料可用作pH調(diào)節(jié)劑。

       1.3干/濕法制粒

       干/濕法制粒是將輔料混合后制成胚片或制備軟材，再經(jīng)整?；蚝Y選粉碎至合適的粒徑。以海藻酸鹽、纖維素衍生物和無機(jī)鹽為原輔料，按比例混合，通過干/濕法制粒的方式制得共加工輔料。該輔料具有良好的流動(dòng)性和可壓性，用于制備緩控釋制劑，能夠?qū)崿F(xiàn)藥物12~24h恒速或接近恒速釋放。

       1.4共沉淀技術(shù)

       共沉淀通常是將塑性和彈性輔料溶解于揮發(fā)性溶劑中，在65~700℃下用磁力攪拌器攪拌至溶劑完全蒸發(fā)，最后將所得濕的凝聚物過篩、干燥。該方法可明顯改善輔料的可壓性和流動(dòng)性。應(yīng)用共沉淀技術(shù)開發(fā)的直接壓片輔料甲殼素和二氧化硅復(fù)合物，電鏡掃描顯示，殼多糖微粒涂覆于二氧化硅內(nèi)部使兩者緊密的整合在一起。該復(fù)合輔料可壓性和稀釋性良好，其高吸濕性和高滲透性使其崩解性也極大的改善。

       2.常用的幾種市售共處理輔料簡(jiǎn)介

       Ludipress

       Ludipress是德國(guó)BASF公司生產(chǎn)的，是由作為填充劑和載體的乳糖一水合物（93.4%）、作為崩解劑的Kollidon CL（3.5%）和作為黏合劑的Kollidon 30（3.2%）組成。該輔料通過流化床制粒將PVP和PVPP包合在乳糖表面制得，其球形顆粒由大量具有平滑表面的小晶體組成，粉體具有良好的流動(dòng)性、低吸濕性、高黏合力，能生產(chǎn)硬度大、崩解快且脆碎度低的片劑。

       Cellactose 80

       Cellactose 80是乳糖（75%）和粉末纖維素（25%）通過噴霧干燥工藝混合而成的粒狀（團(tuán)聚的）復(fù)合物，它結(jié)合兩種輔料的優(yōu)點(diǎn)同時(shí)改善了二者的缺點(diǎn)。具有良好的流動(dòng)性，優(yōu)于乳糖與纖維素或乳糖與微晶纖維素的物理混合物。研究表明cellactose 80 的壓實(shí)性優(yōu)于乳糖與纖維素的物理混合物，主要?dú)w功于碎裂乳糖的固化和纖維素塑性變形產(chǎn)生的協(xié)同作用。cellactose 80的抗張強(qiáng)度不會(huì)因壓縮速率增加而降低，與乳糖-微晶纖維素物理混合物相比，cellactose 80具有更低的潤(rùn)滑敏感性。

       Starlac

       Starlac是乳糖一水合物（85%）和預(yù)膠化玉米淀粉（15%）經(jīng)噴霧干燥技術(shù)制備的復(fù)合輔料。電鏡掃描圖顯示無定形乳糖嵌入乳糖晶體與淀粉微粒時(shí)，形成的粗糙球形粒子結(jié)構(gòu)及狹窄的粒徑分布使得starlac具有優(yōu)良的流動(dòng)性。在starlac中淀粉與乳糖互相獨(dú)立存在，一水乳糖使顆粒具有很低的吸濕性，玉米淀粉可作為崩解劑優(yōu)化崩解，因此使用該復(fù)合輔料制得的片劑崩解性好、溶出度高。

       SMCC

       SMCC是由德國(guó)JRS PHARMA公司生產(chǎn)的藥用復(fù)合輔料，是通過微晶纖維素（98%）和膠態(tài)二氧化硅（2%）共同噴霧干燥聚集而成的微晶。相對(duì)于傳統(tǒng)規(guī)格的MCC，SMCC具有優(yōu)良的流動(dòng)性，可壓性提高了30%~50%，片劑硬度也有明顯增大，常用于分散片、口崩片等的制備中。

       3.共處理輔料的質(zhì)量控制現(xiàn)狀

       共處理輔料是處方工藝固定的產(chǎn)品，并且各國(guó)藥典陸續(xù)收載了共處理輔料品種，其中美國(guó)藥典收載品種較多，可能與此新型輔料在美國(guó)制藥公司應(yīng)用較為廣泛有關(guān)。如歐洲藥典（EP10.0）和美國(guó)藥典（USP-NF 2021）中收載了共處理輔料品種，如微晶纖維素羧甲纖維素鈉共處理物等，ChP 2020收載了可壓性蔗糖和微晶纖維素膠態(tài)二氧化硅共處理物2個(gè)共處理輔料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

       目前國(guó)內(nèi)外對(duì)輔料生產(chǎn)的監(jiān)管體系有所不同。在國(guó)內(nèi)，尚未正式頒布藥用輔料生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范，故在ChP 2020收載的“預(yù)混與共處理藥用輔料質(zhì)量控制指導(dǎo)原則”中對(duì)共處理輔料的生產(chǎn)只是要求建立相應(yīng)的質(zhì)量管理體系，并滿足制劑要求。在國(guó)外，IPEC頒布了藥用輔料生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP），所有藥用輔料的生產(chǎn)均應(yīng)符合該GMP的要求。

       針對(duì)共處理輔料，以下幾點(diǎn)的質(zhì)量控制應(yīng)特別引起關(guān)注：

       1.現(xiàn)有藥典質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)相對(duì)較寬泛，注重共性、缺乏特性。如可壓性蔗糖中關(guān)于工藝的描述：本品系由蔗糖與麥芽糊精共結(jié)晶制得，也可用干法制粒工藝制得；本品可含有淀粉、麥芽糊精、轉(zhuǎn)化糖以及適當(dāng)?shù)闹鲃６谫|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中缺乏共處理輔料物理特性的描述或控制，可能是為了涵蓋大部分不同工藝、不同用途的共處理輔料。

       2.功能性指標(biāo)未納入強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)輔料功能性相關(guān)指標(biāo)的測(cè)定、分級(jí)和制定限度對(duì)保證制劑的質(zhì)量具有重要意義，當(dāng)前共處理輔料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)著重關(guān)注產(chǎn)品的安全性指標(biāo)，對(duì)功能性指標(biāo)關(guān)注較少，其功能性指標(biāo)主要停留在指導(dǎo)原則層面，僅要求藥用輔料供應(yīng)商及其用戶根據(jù)藥用輔料本身特性及輔料可能對(duì)制劑性能的影響自行評(píng)估需要研究的功能性相關(guān)指標(biāo)并明確研究方法，缺乏質(zhì)量控制的均一性與有效力。而某一特定功能的提升才是共處理輔料的核心，故共處理輔料功能性項(xiàng)目的研究應(yīng)是質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的重要研究?jī)?nèi)容。

       新制劑對(duì)制劑工藝和輔料應(yīng)用的要求不斷提高，傳統(tǒng)輔料難以滿足發(fā)展需求，開發(fā)全新輔料也遇到成本、技術(shù)和管理等多方面挑戰(zhàn)，預(yù)混與共處理輔料的出現(xiàn)為輔料的開發(fā)和再利用提供了契機(jī)。適用于固體制劑直壓工藝制備的共處理輔料，可提高物料的流動(dòng)性、可壓性、崩解性，改善藥物口感，可作為片劑的填充劑、崩解劑、助留劑，也可用在膠囊劑中作為填充劑使用；共處理輔料還適用于制劑包衣的預(yù)混劑，使藥物達(dá)到速釋、緩釋、定位的效果，以及提高制劑防潮性能、掩蓋藥物不良味道等。因共處理輔料具有特殊的性能優(yōu)勢(shì)，其應(yīng)用必然越來越受到制劑廠家的歡迎。

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       作者簡(jiǎn)介：沙羅，中藥研發(fā)工作者，現(xiàn)就職于國(guó)內(nèi)某大型藥物研發(fā)公司，致力于中藥新藥的研究開發(fā)。