十二烷基硫酸鈉在藥物研發(fā)中的應用

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作者：沙羅來源：CPhI制藥在線

2022-07-20

十二烷基硫酸鈉（SLS）是一種常用的藥用輔料，它是陰離子表面活性劑，可作為藥品的增溶劑、乳化劑、皮膚穿透劑、片劑和膠囊劑的潤滑劑、潤濕劑等，SLS的應用可能會影響到藥品的質(zhì)量、安全性和有效性。

十二烷基硫酸

十二烷基硫酸鈉（SLS）是一種常用的藥用輔料，它是陰離子表面活性劑，可作為藥品的增溶劑、乳化劑、皮膚穿透劑、片劑和膠囊劑的潤滑劑、潤濕劑等，SLS的應用可能會影響到藥品的質(zhì)量、安全性和有效性。

1. SLS基本性質(zhì)

SLS是一種以十二烷基硫酸鈉（C12H25NaO4S）為主的烷基硫酸鈉混合物。其易溶于水，在乙醚和氯仿中幾乎不溶；pH值為7.0～9.5（10g/L水溶液）；mp 204～207℃；密度為1.07g/cm-3（20℃）；HLB值（親水親油平衡值）約為40；表面張力為25.2mN/m（0.5g/L，30℃的水溶液）；臨界膠束濃度為8.2mmol/L（2.365g/L，20℃）。SLS在正常貯藏條件下穩(wěn)定，在酸性條件下會水解成月桂醇和硫酸氫鈉，如在pH2.5或更低pH的水溶液中易發(fā)生水解，進而導致SLS有效成分含量下降。SLS應置于密閉容器中，并在陰涼、干燥和遠離強氧化劑的地方貯藏。SLS是中等毒性物質(zhì)，能對皮膚、眼睛、黏膜、胃、上呼吸道產(chǎn)生刺激等急性毒性反應。長期、反復使用SLS稀溶液能造成皮膚干裂和接觸性皮炎。

2. 各國藥典SLS質(zhì)量標準對比

SLS作為常用的藥用輔料，各國藥典對其質(zhì)量標準均有不同的規(guī)定和描述。例如：美國藥典對烷基硫酸鈉含量提出了質(zhì)量控制標準，而中國藥典和日本藥典沒有對此予以要求；美國藥典和日本藥典對總醇類提出了質(zhì)量控制，《中國藥典》2015版有總醇量的控制指標，但《中國藥典》2020版取消了該指標；《中國藥典》2020版對脂肪醇組成進行了控制，而美國藥典和日本藥典均沒有予以控制；中國藥典和日本藥典對SLS水分提出了質(zhì)量控制，而美國藥典沒有予以控制；中國藥典對重金屬含量提出了質(zhì)量控制標準，美國藥典和日本藥典并沒有予以控制；其他指標基本一致。

SLS各國藥典質(zhì)量標準對比
檢查項	CHP2020	USP NF 2021	JP17
性狀	本品為白色至淡黃色結(jié)晶或粉末；有特征性微臭。本品在水中易溶，在乙醚中幾乎不溶。	白色或淺黃色細晶，有輕微的特征氣味，易溶于水，形成乳白色溶液	白色至淡黃色結(jié)晶或粉末；微溶于甲醇和乙醇(95)。
鑒別	呈正反應	呈正反應	呈正反應
堿度	≤0.5ml	≤0.5ml	符合規(guī)定
氯化鈉與硫酸鈉%	≤8%	≤8%	≤8%
未酯化醇%	≤4%	≤4%	≤4%
干燥失重%	≤5%	未控制	≤5%
重金屬	不超過百萬分之二十	未控制	未控制
總醇類%	未控制	≥59.0%	≥59.0%
烷基硫酸鈉%	未控制	≥85.0%	未控制
脂肪醇組成	含十二醇不得少于70%，十二醇與十四醇的總量不得少于95%。	未控制	未控制

3. 在藥物制劑處方中的應用

3.1增溶作用

SLS是分子中帶有性質(zhì)不同的親水基和疏水基的兩親結(jié)構化合物，是一種在藥物制劑中常用的增溶劑和助溶劑。在阿司匹林片劑處方中添加SLS可以起到一定的增溶作用，促進阿司匹林的溶出。在偏堿性條件下，SLS對槲皮素具有增溶作用。但在利托那韋片劑配方中使用了SLS以改善藥品的潤濕性，結(jié)果顯示，樣品在酸性介質(zhì)中的溶解度卻急劇下降。這是由于形成了難溶的利托那韋-SLS復合物所致。由此可知，SLS雖然是常規(guī)的增溶劑，但在不同的藥物處方中也有反常情況出現(xiàn)，因此在藥物研發(fā)過程中應予以關注。

3.2乳化作用

SLS是乳劑中常用的乳化劑，用于配制O/W型乳劑基質(zhì)。SLS的HLB值約為40，常用量為5～20g/L，而過高的用量對其降低表面張力的作用甚微。常與其他W/O型乳化劑（單硬脂酸甘油酯、脂肪酸山梨坦等）合用調(diào)節(jié)乳膏體系的HLB值，乳化效果更佳。

3.3抑菌作用

SLS可使細胞膜崩解，它與膜蛋白疏水部分結(jié)合并與膜分離。研究表明，高濃度的SLS還能夠破壞蛋白質(zhì)中的離子鍵和氫鍵等非共價鍵，甚至改變蛋白質(zhì)的構象。SLS對革蘭陽性菌具有抗菌作用，對抑制金黃色葡萄球菌更有效。

3.4潤滑作用

SLS可在一般固體制劑中作為潤滑劑使用，一般用量為10～30g/kg。將適量SLS應用于塞來昔布片劑的藥用粉末混合物中，結(jié)果顯示其潤滑效率與硬脂酸鎂相當，但不會降低片劑的可壓性，此外，與含硬脂酸鎂的片劑相比，含SLS的片劑還具有改善體外溶出度的作用。

3.5防靜電作用

SLS本身具有防靜電能力，適合應用于微丸包衣。在微丸包衣的大部分時間內(nèi)，微丸表面處于微潤濕狀態(tài)，部分解離的SLS具有一定的導電性，有利于消除靜電，一般在包衣液中加入5～10g/L的SLS就可以達到防靜電的效果。

3.6改進包衣粉或膠囊殼性能

包衣材料要求性質(zhì)穩(wěn)定、無毒、有彈性、不出現(xiàn)裂縫、不影響崩解，在包衣粉中加入SLS有利于改進包衣粉的性能。此外，在明膠中加入SLS可以增加膠囊殼的光澤度。提示在原研處方解析中，如果原研參比制劑處方中含有SLS成分，也有可能是原研參比制劑包衣層或膠囊殼中含有SLS，因此在制劑研究過程中要做綜合全面的反向解析。

3.7影響藥物吸收

ICH最新指南《基于生物藥劑學分類系統(tǒng)的生物等效性豁免》中明確說明SLS可能影響藥物的吸收，其影響藥物吸收的風險應基于機制進行評估。翻轉(zhuǎn)腸囊法研究了吸收促進劑對小腸吸收苦參堿的作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)加入2g/kg的SLS可增加苦參堿的離體小腸吸收。但美國FDA發(fā)表的一篇文章闡述了14種常用輔料對胃腸道滲透性的影響，其中指出當SLS用量小于50mg時，不會對西咪替丁和阿昔洛韋的吸收產(chǎn)生影響。在研究頰黏膜藥物滲透率時發(fā)現(xiàn)SLS能夠降低咖啡因和地西泮的通透性。上述研究結(jié)果說明SLS是否對藥物吸收有促進作用不能一概而論，要具體藥物具體分析。

4.在藥物制劑分析中的應用及檢測

4.1對藥物溶出度的影響

SLS是藥物溶出介質(zhì)中常用的助溶劑之一，在《普通口服固體制劑溶出度試驗技術指導原則》中提到"對于不溶于水或難溶于水的藥物，可考慮在溶出介質(zhì)中加入十二烷基硫酸鈉或其他適當?shù)谋砻婊钚詣?，但需充分論證加入的必要性和加入量的合理性"。推薦使用SLS的質(zhì)量濃度在0.1～10g/L內(nèi)依次遞增，特殊藥品可適度增加用量。在按照中國藥典配制pH6.8的磷酸鹽緩沖液介質(zhì)時，加入SLS后會產(chǎn)生沉淀，這是由于鉀鹽與SLS反應所致。按照日本藥典記載的方法配制pH6.8的緩沖鹽溶液并采用煮沸法溶解SLS，當溫度稍微低于30℃時不產(chǎn)生沉淀，這可能與鉀鹽的濃度低有關。按照中國藥典配制不含鉀鹽的pH6.8磷酸鈉緩沖液，可以避免沉淀的產(chǎn)生。

4.2對藥物檢測的增敏作用

SLS具有熒光性，在藥物檢測過程中具有顯著的增敏作用。在建立銀杏葉片劑中測定槲皮素含量的SLS增敏熒光新方法，結(jié)果顯示，SLS在堿性（pH=9.12）介質(zhì)中對槲皮素熒光增敏效果最好，在最大激發(fā)波長464nm、最大發(fā)射波長542nm處有強熒光發(fā)射峰。有報道將沙洛芬與鈾酰結(jié)合成配合物，然后用SLS為表面活性劑將配合物進行包裹，可以達到增敏檢測的目的。

隨著仿制藥一致性評價工作的深入，藥用輔料在制劑中的作用越來越突出，十二烷基硫酸鈉在較多仿制藥和創(chuàng)新藥制劑中多有應用。SLS具有增溶促滲作用，由于其在制劑處方中使用的比例一般不大，在低溶低滲藥物中尤其需要定量分析其含量，并且要使用質(zhì)量較好的SLS，以確保仿制藥與原研藥物同質(zhì)同效。SLS作為一種多功能性的輔料，在未來的藥學領域中將會得到越來越多的研究和應用。

參考文獻：

[1]祝紅元,汪家眾.固體十二烷基硫酸鈉控制及檢測[J].廣東化工,2022,49(04):198-199+193.

[2]朱雷,何訓貴.十二烷基硫酸鈉在藥學研究領域中的應用[J].中國藥劑學雜志,2020,18(06):288-295.

作者簡介：沙羅，中藥研發(fā)工作者，現(xiàn)就職于國內(nèi)某大型藥物研發(fā)公司，致力于中藥新藥的研究開發(fā)。