5月19日，奕拓醫(yī)藥（Etern Therapeutics）宣布，其創(chuàng)新小分子抗腫瘤藥ET0038獲得美國FDA新藥臨床試驗(yàn)（IND）許可。ET0038是奕拓醫(yī)藥自主研發(fā)的、具有全球知識(shí)產(chǎn)權(quán)的SHP2變構(gòu)抑制劑，擬用于晚期實(shí)體腫瘤的臨床研究。
SHP2的結(jié)構(gòu)和功能
SHP2（PTPN11基因編碼）是一個(gè)由593個(gè)氨基酸組成的經(jīng)典非受體蛋白酪氨酸磷酸酶，它包含兩個(gè)Src同源2結(jié)構(gòu)域（N-SH2和C-SH2）和一個(gè)PTP（蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶）催化域，是PTP家族中唯一一個(gè)原癌基因。
SHP2在大多數(shù)組織中廣泛表達(dá)，并在各種細(xì)胞信號事件中起調(diào)節(jié)作用，對于促有絲分裂、代謝控制、轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)、細(xì)胞遷移等多種細(xì)胞功能非常重要。
SHP2結(jié)構(gòu)(圖源：參考1)
SHP2抑制——“一石多鳥”的腫瘤治療策略
SHP2被認(rèn)為是一個(gè)理想的癌癥干預(yù)靶標(biāo)，這是因?yàn)镾HP2是多條激活RAS信號通路的共有節(jié)點(diǎn)，激活RAS對癌細(xì)胞的生長和存活都非常重要，因此抑制SHP可在抑制癌細(xì)胞生長的同時(shí)，解除免疫細(xì)胞的免疫抑制，增強(qiáng)抗腫瘤免疫活性，是一種“一石多鳥”的腫瘤治療策略。
SHP2靶點(diǎn)在腫瘤過程中的多種作用(圖源：參考2)
SHP2變構(gòu)抑制劑作用機(jī)理
SHP2可通過自身的N-SH2結(jié)構(gòu)域與PTP結(jié)構(gòu)域的分子內(nèi)相互作用而保持自抑制構(gòu)象。但是在生長因子或細(xì)胞因子刺激下，會(huì)釋放自抑制作用，激活SHP2。這種優(yōu)雅的變構(gòu)機(jī)制確保SHP2僅在募集到合適的細(xì)胞位置時(shí)才發(fā)揮其磷酸酶活性。
SHP2變構(gòu)激活機(jī)制(圖源：參考3)
ET0038臨床前療效
在2021AACR（美國癌癥研究協(xié)會(huì)）年會(huì)上，奕拓醫(yī)藥發(fā)布了ET0038已經(jīng)取得的重要臨床前研究數(shù)據(jù)，并獲得多方關(guān)注。研究表明，ET0038通過特異性地高效抑制SHP2酪氨酸磷酸酶活性，在多種攜帶RTK/RAS通路致癌突變的體內(nèi)外腫瘤模型中顯示出高效的抗腫瘤活性，包括非小細(xì)胞肺癌、胰 腺癌、食管癌、胃癌等。
與此同時(shí)，臨床前轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究還表明，ET0038與多種靶向RTK/RAS通路或細(xì)胞周期調(diào)控的藥物均具有顯著的協(xié)同抗腫瘤效應(yīng)，并對EGFR C797S突變或cMET擴(kuò)增導(dǎo)致的奧希替尼耐藥腫瘤也具有良好的抑制作用。
目前，全球SHP2抑制劑尚無產(chǎn)品上市，進(jìn)入臨床階段開發(fā)的品種極少。國內(nèi)藥企主要有北京加科思和諾誠健華，具體介紹如下。
加科思——JAB-3068/JAB-3312
JAB-3068是加科思藥業(yè)第一個(gè)自主開發(fā)，也是全球第二個(gè)獲得美國FDA IND批準(zhǔn)進(jìn)入臨床開發(fā)的高效和高選擇性SHP2抑制劑。根據(jù)公開資料，JAB-3068同時(shí)具有腫瘤免疫和靶向治療機(jī)制，臨床前研究結(jié)果顯示，該產(chǎn)品單獨(dú)口服給藥有非常顯著的抗腫瘤作用，能夠促進(jìn)CD8+ T細(xì)胞殺傷腫瘤的功能，也可以與PD-1/PD-L1抗體及其它藥物聯(lián)合應(yīng)用。
當(dāng)前已獲得多種實(shí)體瘤的IIa期臨床研究批件并獲得FDA用于食道癌治療的孤兒藥認(rèn)定。在之前美國的I期臨床中，JAB-3068在所有劑量組中，最 佳響應(yīng)是SD（疾病穩(wěn)定），疾病控制率（DCR）為39.1%（9/23），300mg/天組DCR為63.6%（7/11）。在經(jīng)PD-1/PD-L1治療的亞組中，所有劑量組DCR為54%（6/11），300mg/天劑量組DCR為62.5%（5/8）。中國臨床規(guī)模更小，但結(jié)果類似。
另一款JAB-3312是加科思推出的第二款高效和高選擇性SHP2變構(gòu)抑制劑，目前正在中國及美國臨床I期試驗(yàn)評估中。加科思計(jì)劃針對多種實(shí)體瘤開展全球IIa期臨床，以評估其SHP2抑制劑作為單一療法或分別與KRAS G12C抑制劑、PD-1抗體、MEK抑制劑聯(lián)用的效果。
2020年6月，加科思和艾伯維宣布達(dá)成全球戰(zhàn)略合作，共同開發(fā)和商業(yè)化作用于癌細(xì)胞和免疫細(xì)胞關(guān)鍵靶點(diǎn)的SHP2抑制劑。根據(jù)披露的協(xié)定，艾伯維將獲得SHP2項(xiàng)目的中國以外的獨(dú)家許可權(quán)，加科思保留中國權(quán)益。
諾誠健華——ICP-189
諾誠健華的ICP-189是一種強(qiáng)效口服SHP2變構(gòu)抑制劑，相對其他磷酸酶具有優(yōu)選性，可用作單藥療法及/或結(jié)合其他抗腫瘤藥的聯(lián)合療法。公司計(jì)劃于2021年下半年向NMPA提交ICP-189的IND申請。
綜上，不難看出，SHP2為腫瘤領(lǐng)域非常新的靶點(diǎn)，對于其抑制劑的開發(fā)也是數(shù)量極少。從靶點(diǎn)來看，其相關(guān)于重要信號通路，成藥的可能性還是很大的。隨著SHP2靶點(diǎn)機(jī)制與臨床產(chǎn)品的明朗化，越來越多的藥企開始進(jìn)入賽道，在 PD-（L）1 賽道略顯擁擠的當(dāng)下，新靶點(diǎn)的挖掘正在成為一種 “鑿渠引水” 的新思路。
參考：
1.Tyrosine phosphatase SHP2 inhibitors in tumor-targeted therapies; https://doi.org/10.1016/j.apsb.2020.07.010;
2.Targeting SHP2 as a promising strategy for cancer immunotherapy; https://doi.org/10.1016/j.phrs.2019.104595;
3.Allosteric Inhibition of SHP2: Identification of a Potent, Selective, and Orally Efficacious Phosphatase Inhibitor;https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.6b00680.
4.《艾伯維和加科思宣布達(dá)成關(guān)于推進(jìn)SHP2抑制劑項(xiàng)目的全球戰(zhàn)略合作》。
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