核輸出蛋白1（exportin 1，XPO1）是富含亮氨酸的蛋白質(zhì)從細(xì)胞核通過(guò)核孔復(fù)合體進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)的主要轉(zhuǎn)運(yùn)受體蛋白，介導(dǎo)多種蛋白和RNA從細(xì)胞核到細(xì)胞質(zhì)的輸出，在維持細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)中扮演關(guān)鍵角色。研究發(fā)現(xiàn)，在幾乎所有惡性腫瘤中都存在XPO1 突變或過(guò)度表達(dá)，XPO1蛋白的突變和過(guò)表達(dá)會(huì)使癌細(xì)胞得以存活及腫瘤惡化。
腫瘤抑制蛋白的核輸出是腫瘤細(xì)胞逃避凋亡的重要機(jī)制，因此靶向XPO1從而抑制抑癌蛋白的核輸出，是一種極具前景的抗癌療法，XPO1抑制劑在惡性腫瘤治療中具有潛在的臨床價(jià)值。
塞利尼索（selinexor，ATG-010）是德琪醫(yī)藥在全球范圍內(nèi)首 個(gè)商業(yè)化上市的產(chǎn)品，作為全球首 個(gè)獲得批準(zhǔn)的口服型選擇性核輸出蛋白抑制劑（SINE），針對(duì)全新的腫瘤治療機(jī)制，以緩慢可逆的方式阻抑XPO1，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，在臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出良好的抗腫瘤活性。
基于塞利尼索獨(dú)特的作用機(jī)制及豐富的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，已被中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)，與地塞米松聯(lián)用，治療既往接受過(guò)治療且對(duì)至少一種蛋白酶體抑制劑，一種免疫調(diào)節(jié)劑以及一種抗CD38單抗難治的復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤（R/R MM）。
近日，塞利尼索再下一城：在一線維持治療晚期或復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌患者中實(shí)現(xiàn)了無(wú)進(jìn)展生存期 (PFS) 的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著改善，將整體患者的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低30%！
SIENDO試驗(yàn)（NCT03555422）是一項(xiàng)前瞻性、多中心、雙盲、安慰劑對(duì)照、隨機(jī)III期研究，包括約248例晚期或復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌患者。SEINDO 研究中的患者以 2:1 的比例隨機(jī)接受塞利尼索（每個(gè) 28 天周期的第 1、8、15 和 22 天 80 mg 或 60 mg）或安慰劑（觀察和等待）治療。
結(jié)果顯示：塞利尼索的中位 PFS 為 5.7 個(gè)月，而安慰劑組為 3.8個(gè)月，將疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了30%。在第 12 個(gè)月大關(guān)時(shí)，與接受安慰劑或觀察等待的患者相比，塞利尼索組患者的無(wú)疾病進(jìn)展可能性增加了37%，顯示出持續(xù)且穩(wěn)定的獲益。
在具有野生型p53狀態(tài)的患者亞組中，PFS 的統(tǒng)計(jì)學(xué)改善更為明顯，塞利尼索組的中位 PFS 為 13.7 個(gè)月，而安慰劑組為 3.7 個(gè)月，將疾病進(jìn)展或死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低了63 %?；谶@一發(fā)現(xiàn)，德琪醫(yī)藥計(jì)劃在 2022 年上半年向 FDA 提交補(bǔ)充生物制劑許可申請(qǐng)。
作為一種口服、無(wú)化療的治療方法，塞利尼索有可能改變晚期或復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌的治療方式。
此前，塞利尼索已摘得多個(gè)適應(yīng)證：
2019年7月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)塞利尼索聯(lián)合低劑量地塞米松用于治療R/R MM患者。
2020年6月，美國(guó) FDA再次批準(zhǔn)塞利尼索作為單藥治療難治復(fù)發(fā)性彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（R/R DLBCL）患者。
2020年12月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了塞利尼索聯(lián)合硼替佐米和地塞米松治療既往接受過(guò)至少一種治療方案的多發(fā)性骨髓瘤患者。
目前德琪醫(yī)藥正在中國(guó)大陸開(kāi)展10項(xiàng)塞利尼索用于治療復(fù)發(fā)或難治性血液腫瘤和晚期實(shí)體瘤的臨床研究，主要進(jìn)展如下：
——3項(xiàng)針對(duì)R/R MM和R/R DLBCL，已獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)的適應(yīng)癥的中國(guó)橋接研究：MARCH研究、BENCH研究和SEARCH研究。
——3項(xiàng)針對(duì)新增適應(yīng)癥的全球性研究：XPORT-DLBCL-030研究、SIENDO研究、XPORT-MF-035研究。
——1項(xiàng)針對(duì)現(xiàn)有療法無(wú)法滿(mǎn)足臨床需求的亞洲區(qū)域高發(fā)疾病的TOUCH研究：塞利尼索聯(lián)合化療用于治療復(fù)發(fā)難治性T和NK細(xì)胞淋巴瘤。
——2項(xiàng)用于治療B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）的新型聯(lián)合療法：MATCH研究：塞利尼索聯(lián)合ATG-008用于治療復(fù)發(fā)難治性彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤；SWATCH研究：塞利尼索聯(lián)合來(lái)那度胺和利妥昔單抗用于治療復(fù)發(fā)難治性彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤和惰性淋巴瘤。
——1項(xiàng)聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療方案針對(duì)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌及卵巢癌的PORCH研究。
不僅如此，塞利尼索5項(xiàng)治療方案已被納入美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南，4項(xiàng)治療方案被納入中國(guó)臨床腫瘤協(xié)會(huì)（CSCO）診療指南，2項(xiàng)治療方案被納入歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）指南，這會(huì)對(duì)未來(lái)商業(yè)化布局帶來(lái)很好的推動(dòng)力和助力。
塞利尼索是目前首 款且唯一一款被美國(guó)FDA批準(zhǔn)的口服SINE化合物，也是首 款同時(shí)可用于治療多發(fā)性骨髓瘤和彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤的藥物。此外，塞利尼索針對(duì)多個(gè)實(shí)體腫瘤適應(yīng)癥開(kāi)展了多項(xiàng)中期和后期臨床試驗(yàn)，包括脂肪肉瘤和子宮內(nèi)膜癌。如果這次補(bǔ)充生物制劑許可申請(qǐng)獲得FDA批準(zhǔn)，塞利尼索將再次成為晚期或復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌的首 個(gè)也是目前唯一一個(gè)維持治療方案，在對(duì)化療產(chǎn)生反應(yīng)之后。
參考來(lái)源：
1. Karyopharm announces phase 3 SIENDO study meets primary endpoint with statistically significant increase in progression-free survival in patients with advanced or recurrent endometrial cancer. News release. February 8, 2022. Accessed February 8, 2022. https://bit.ly/3B5NPc9；
2. Maintenance with selinexor/placebo after combination chemotherapy in participants with endometrial cancer [SIENDO] (ENGOT-EN5). Clinicaltrials.gov. Accessed February 8, 2022. https://bit.ly/3B5zKLV.
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