近期，據(jù)華爾街日報報道，制藥巨擘默沙東正與ADC藥物上市公司Seagen討論關(guān)于收購的交易，這一消息讓Seagen的股價當(dāng)天上漲了16.6%，市值一度超過310億美元。
業(yè)內(nèi)人士表示交易并非迫在眉睫，并指出監(jiān)管批準(zhǔn)的挑戰(zhàn)，可能會引發(fā)反壟斷問題。如果默沙東不進行收購，兩家公司可能會達成商業(yè)化合作協(xié)議。
Seagen是全球ADC（抗體偶聯(lián)藥物）領(lǐng)域的龍頭公司，目前擁有3款已獲批的ADC和至少5個其他在研ADC管線。
此次交易并非默沙東第一次表達對Seagen的垂青。2020年9月，默沙東引進Seagen的LIV-1 ADC新藥Ladiratuzumab Vedotin，同時對Seagen進行10億美元的股權(quán)投資。
ADC賽道競爭白熱化，LIV-1或成突圍新靶點
ADC的基本設(shè)計思路是將抗體與細胞**藥物通過連接子進行偶聯(lián)，從而同時發(fā)揮抗體的高度特異性與細胞**藥物對腫瘤細胞的高殺傷性。ADC被提出已有四十多年的時間，經(jīng)過眾多科學(xué)家不斷的優(yōu)化抗體、小分子**藥物、連接子等，近兩年迎來了豐收。
近年來，多個ADC藥物獲批，對于難治性癌癥取得了一系列突破，榮昌生物靶向Her2的ADC藥物愛地希的成功上市，給國內(nèi)ADC藥物的研發(fā)注入了強心劑，將ADC藥物研發(fā)再次推向高潮，潛在ADC重磅藥物與靶點不斷涌現(xiàn)。
從靶點布局來看，目前ADC藥物研發(fā)集中在成熟靶點，主要是已有上市ADC藥物或者已在其他療法中得到驗證的靶點。其中，國內(nèi)藥企研發(fā)管線布局最多的靶點為Her2，其次是Trop-2靶點。與國外相比，靶點選擇較為集中，后期市場競爭大。所以，差異化布局，選擇其他潛力靶點已是眾多ADC研發(fā)的制勝法寶。
LIV-1（也稱為SLC39A6或ZIP6）屬于鋅轉(zhuǎn)運蛋白SLC39A家族，SLC39A（ZIP）家族包含14個家族成員，分為4個亞家族：ZIP-I（ZIP9）、ZIP-II（ZIP1-3）、gufA（ZIP11）和 LIV-1（ZIP4-8，ZIP10，ZIP12-14）。所有的SLC39A轉(zhuǎn)運蛋白都有5到8個跨膜結(jié)構(gòu)域，具有轉(zhuǎn)運鋅（Zn）離子的功能。
鋅離子涉及到生命的許多方面，包括DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、蛋白質(zhì)合成、細胞增殖、細胞凋亡和信號傳導(dǎo)等重要方面。細胞內(nèi)的鋅水平受到特定的鋅轉(zhuǎn)運蛋白的嚴格調(diào)控。目前已知哺乳動物有兩個互補的鋅轉(zhuǎn)運蛋白家族（SLC39A和SLC30A）直接參與細胞內(nèi)鋅離子的穩(wěn)態(tài)代謝。SLC39A家族已被證明可促進細胞外或細胞器內(nèi)的鋅離子轉(zhuǎn)運到細胞質(zhì)，SLC30A家族（ZnT家族）與SLC39A家族功能相反，多個家族成員可協(xié)助鋅離子從細胞質(zhì)內(nèi)流出到細胞外或流進到細胞器內(nèi)。
目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，LIV-1在乳腺癌、前列腺癌、胰 腺癌、宮頸癌和肝癌等多種腫瘤細胞中高表達而在正常組織有限表達，從而成為ADC治療的有希望的候選者并且很有可能成為某些癌癥的預(yù)后及檢測指標(biāo)。乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，與正常的乳腺組織相比，鋅離子在乳腺腫瘤細胞中有較高富集，LIV-1是乳腺癌細胞中發(fā)現(xiàn)的第一個可受雌激素誘導(dǎo)表達的鋅離子轉(zhuǎn)運蛋白，所以它被認為與乳腺癌的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。而且LIV-1既可以通過其作為鋅轉(zhuǎn)運蛋白的功能在細胞生長中發(fā)揮作用，又通過與基質(zhì)金屬蛋白酶的結(jié)合而在乳腺癌的轉(zhuǎn)移中發(fā)揮作用。
Ladiratuzumab vedotin臨床試驗數(shù)據(jù)
Ladiratuzumab vedotin由一種LIV-1靶向單克隆抗體與一種有效的微管破壞劑-單甲基auristatin E（MMAE），通過蛋白酶可裂解的連接器連接。這種新型ADC被設(shè)計成與癌細胞上的LIV-1結(jié)合，一旦內(nèi)化，將釋放殺細胞劑到靶細胞中。
在2021年的ESMO年會上，公布了Ladiratuzumab vedotin的臨床數(shù)據(jù)。在接受Ladiratuzumab vedotin 1.25 mg/kg 的29例轉(zhuǎn)移性三陰性（mTNBC）患者中，客觀緩解率為28%。藥代動力學(xué)分析表明，與q3w給藥相比，q1w給藥降低了峰谷波動，降低了Cmax，同時保持較高的Ctrough。
目前，Ladiratuzumab vedotin正在進行II期臨床試驗，用于聯(lián)合派姆單抗（pembrolizumab）治療三陰性和HER-2陰性乳腺癌，以及作為單藥療法治療不能切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性實體腫瘤。
ADC藥物這兩年獲得飛速發(fā)展，國內(nèi)也有眾多企業(yè)加入研發(fā)行列。截至2021年8月，全球處于活躍狀態(tài)的ADC藥物共288個，其中已上市13個，處于早期臨床階段的高達186個。目前ADC藥物研發(fā)存在靶點擁擠的現(xiàn)象，因此如何布局、如何差異化競爭考驗著每一家創(chuàng)新型藥企。尋找新靶點成為差異化布局的關(guān)鍵，LIV-1就是一個新希望。
參考來源：
1. Sussman D, et al. (2014). SGN-LIV1A: a development stage antibody drug-conjugate targeting LIV-1 for the treatment of metastatic breast cancer.
2. Kuan-Lin Wu, Chenfei Yu, Catherine Lee et al.Precision Modification of Native Antibodies.Bioconjugate Chem 2022.
3. Stephen J. Walsh, Soleilmane Omarjee, Warren R. J. D. Galloway et al.A general approach for the site-selective modification of native proteins, enabling the generation of stable and functional antibody-drug conjugates.Chem.Sci.2019.
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