由乙型肝炎病毒（HBV）感染引起的乙肝是全球公共衛(wèi)生的重要威脅。全世界目前有超過3億人感染乙肝病毒，每年有約60萬人死于乙肝病毒導(dǎo)致的肝 臟疾病或肝癌。我國是一個(gè)乙肝大國，慢性HBV感染者約7000萬例，其中慢性乙肝患者約2000萬~3000萬。
現(xiàn)有藥物無法達(dá)到治愈乙肝的目的
目前針對(duì)慢性乙肝的治療方法包括核苷（酸）類似物（NAs）和干擾素（IFN）。IFN由于需要注射給藥，不良反應(yīng)明顯，價(jià)格較高，有諸多絕 對(duì)和相對(duì)禁忌癥，一般不作為臨床一線用藥。
NAs當(dāng)中，拉米夫定（LAM）、替比夫定（LdT）和阿德福韋（ADV）已經(jīng)出現(xiàn)明顯的耐藥問題，乙肝患者長期使用此類嚴(yán)重耐藥產(chǎn)品所造成病情遷延的風(fēng)險(xiǎn)較高；恩替卡韋（ETV）、替諾福韋（TDF）雖未產(chǎn)生嚴(yán)重耐藥問題，但治療效果不及二代替諾福韋（TAF）。而就算目前暫無臨床耐藥報(bào)道的TAF，其過量或長期使用也會(huì)產(chǎn)生不同程度的耐藥問題。
不僅會(huì)產(chǎn)生耐藥難題，作為乙肝一線治療藥物，NAs雖然可以抑制乙肝病毒的復(fù)制，但卻無法實(shí)現(xiàn)乙肝的治愈。在無法徹底治愈乙肝的情況下，當(dāng)前臨床上首先追求實(shí)現(xiàn)乙肝的"功能性治愈"，也即HBsAg（乙肝病毒外殼蛋白抗原，是感染乙肝病毒的標(biāo)志）和HBV DNA（乙肝病毒DNA）持續(xù)檢測(cè)不到、HBeAg轉(zhuǎn)陰（乙肝病毒e抗原，是乙肝病毒復(fù)制的重要指標(biāo)）、伴或不伴HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，從而實(shí)現(xiàn)肝 臟炎癥和組織病理學(xué)改善、延緩肝病進(jìn)展、降低終末期肝病包括肝癌的發(fā)生率。
實(shí)現(xiàn)"功能性治愈"一直是醫(yī)患雙方共同的目標(biāo)，但并不容易。因?yàn)橐腋尾《净蚪M可通過宿主細(xì)胞的DNA復(fù)制機(jī)制，在人體內(nèi)形成共價(jià)閉合環(huán)狀DNA（cccDNA）。cccDNA有高度的穩(wěn)定性，在細(xì)胞核內(nèi)可以維持?jǐn)?shù)月至數(shù)年，是病毒復(fù)制和產(chǎn)生HBsAg的模板，是慢性乙肝持續(xù)感染的元兇。
小核酸藥物為實(shí)現(xiàn)乙肝功能性治愈帶來新希望
新冠疫情爆發(fā)后，mRNA疫 苗的高效研發(fā)帶動(dòng)了整個(gè)核酸藥物領(lǐng)域的高速發(fā)展，核酸藥物的研發(fā)成為全球最炙手可熱的領(lǐng)域之一。與傳統(tǒng)的小分子藥物和抗體藥物相比，核酸藥物最大的優(yōu)點(diǎn)是研發(fā)時(shí)間大幅縮短，只需通過核酸序列設(shè)計(jì)的改變，就可以快速研發(fā)出不同的藥物。其中的細(xì)分領(lǐng)域-小核酸藥物得到了爆發(fā)式發(fā)展。小核酸藥物一般由12-30個(gè)核苷酸單鏈或雙鏈組成，包括反義寡核苷酸（ASO)、小干擾RNA（siRNA）和微小RNA（miRNA）等。其在乙肝治療領(lǐng)域發(fā)展也十分迅速。
在近日召開的2022年國際肝 臟大會(huì)上，葛蘭素史克（GSK）公布了其治療乙肝的藥物bepirovirsen 的IIb期臨床試驗(yàn)的中期數(shù)據(jù)。Bepirovirsen是一種反義寡核苷酸藥物，可通過RNA干擾抑制乙肝病毒的蛋白合成。而且，bepirovirsen的結(jié)合位點(diǎn)存在于所有乙肝病毒的mRNA和前基因組RNA中，所有乙肝病毒的RNA、DNA和蛋白表達(dá)都會(huì)受到bepirovirsen的抑制。
該研究分為兩個(gè)平行的隊(duì)列，分別納入接受或未接受NA治療的患者。根據(jù)初步公布的研究結(jié)果，在300mg/周的bepirovirsen治療，持續(xù)24周后：
68位接受過NA治療的患者中，28%的HBsAg和HBV-DNA無法檢出；
70位未接受過NA治療的患者中，29%的HBsAg和HBV-DNA無法檢出；
接受過和未接受過NA治療的患者中，嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率分別為3%和4%，治療相關(guān)嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率均低于1%。
這些治療效果的持久性仍在繼續(xù)進(jìn)行中。GSK 同時(shí)還在探索bepirovirsen與其他療法的聯(lián)合使用，例如聚乙二醇干擾素、靶向免疫療法等，希望幫助其余更多的乙肝患者實(shí)現(xiàn)功能性治愈。
目前國內(nèi)瑞博生物也在致力于小核酸藥物在乙肝治療領(lǐng)域的研發(fā)。其抗乙肝siRNA藥物RBD1016在臨床前研究中顯示，不僅能抑制HBV-DNA的復(fù)制，更能高效長效地降低HBsAg，具有良好的安全性和預(yù)期的藥代特征。目前正在進(jìn)行I期臨床試驗(yàn)。
目前乙肝藥物開發(fā)主要以乙肝表面抗原的持續(xù)清除作為衡量功能性治愈的主要參考指標(biāo)，降低HBsAg是目前臨床治療的主要挑戰(zhàn)，也是現(xiàn)階段乙肝治療中的最大痛點(diǎn)。因此，尋求一種有效降低HBsAg、安全性好、能達(dá)到功能性治愈的抗乙肝病毒 藥物迫在眉睫。小核酸藥物若能在后續(xù)研究中證實(shí)其效果能長效持久，無需終身治療，那將是乙肝治療范式的一大變革。我們期待這一天的早日到來。
參考來源：
1. https://www.gsk.com/en-gb/media/press-releases/gsk-presents-promising-new-data-for-bepirovirsen-an-investigational-treatment-for-chronic-hepatitis-b/.
2. Meier MA, Calabrese D, Suslov A, Terracciano LM, Heim MH, Wieland S. Ubiquitous expression of HBsAg from integrated HBV DNA in patients with low viral load [published online ahead of print, 2021 May 15]. J Hepatol. 2021;S0168-8278(21)00328-7. doi:10.1016/j.jhep.2021.04.051.
3. Liu J, Liang W, Jing W, Liu M. Countdown to 2030: eliminating hepatitis B disease, China. Bull World Health Organ. 2019;97(3):230-238. doi:10.2471/BLT.18.219469.
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