非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）已成為世界上廣為流行的肝 臟疾病，由肝 臟中多余脂肪的積累引發(fā)，與慢性肝炎和肝細(xì)胞損傷有關(guān)，可導(dǎo)致纖維化，最終導(dǎo)致肝硬化和肝癌的發(fā)生，是終末期肝病和肝移植的主要原因之一，全球發(fā)病率約為25％。
非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是NAFLD的嚴(yán)重類(lèi)型。被定義為5％以上的肝 臟脂肪變性，合并炎癥、肝細(xì)胞損傷，伴或者不伴纖維化。盡管預(yù)估全球成人NASH發(fā)病率高達(dá)2%-12%，但目前全球仍未有專(zhuān)門(mén)針對(duì)該疾病的治療藥物獲批，臨床上主要采用改變生活方式，以及應(yīng)用****、維生素E、熊去氧膽酸等進(jìn)行抗胰島素抵抗、抗氧化應(yīng)激和細(xì)胞保護(hù)治療。因此NASH治療有著巨大的未滿足臨床需求，迫切需要開(kāi)發(fā)有效的治療方法來(lái)解決這一全球健康問(wèn)題。
NASH藥物開(kāi)發(fā)"倒"在了臨床關(guān)
由于NASH復(fù)雜的致病機(jī)理，比如與脂肪酸累計(jì)、胰島素抵抗、免疫信號(hào)異常、炎癥細(xì)胞和細(xì)胞凋亡等均有著千絲萬(wàn)縷的聯(lián)系，因此其藥物開(kāi)發(fā)非常不容易。很多項(xiàng)目都"倒"在了臨床開(kāi)發(fā)這一關(guān)，NASH也因此成了新藥研發(fā)重災(zāi)區(qū)之一。
比如2019年，吉利德旗下NASH新藥Selonsertib首 個(gè)III期臨床失敗，未達(dá)到預(yù)先設(shè)置的臨床終點(diǎn)。2020年，Intercept宣布旗下藥物OCA（奧貝膽酸）用于治療NASH的上市申請(qǐng)被FDA拒絕。FDA認(rèn)為，中期組織學(xué)終點(diǎn)數(shù)據(jù)帶來(lái)的獲益仍具有不確定性。
然而，盡管負(fù)面 消息不斷，但仍舊有一批公司在NASH新藥研發(fā)之路上繼續(xù)前行。近期NASH藥物研發(fā)取得了一系列突破性的進(jìn)展。
新藥研發(fā)臨床結(jié)果積極，研發(fā)黑洞有望被打破
9月14日，一家名為Akero Therapeutics的生物技術(shù)公司宣布其一款新藥取得重要進(jìn)展。Akero帶來(lái)的這款創(chuàng)新療法名為efruxifermin（曾用名AKR-001），是成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21（FGF21）的類(lèi)似物。通過(guò)作用于不同成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（FGFR），efruxifermin可以減少脂肪組織的水解，抑制肝 臟內(nèi)脂肪的生成，進(jìn)而減緩肝 臟內(nèi)脂肪的累積，達(dá)到治療NASH的效果。
在這項(xiàng)名為HARMONY的臨床IIb試驗(yàn)中，共納入128位中重度NASH患者，且都具有疾病進(jìn)展的高風(fēng)險(xiǎn)。這些患者被隨機(jī)分配到三組，分別接受每周28 mg藥物、50 mg藥物或安慰劑的皮下注射。通過(guò)肝 臟活檢，研究人員們發(fā)現(xiàn)在高劑量組中，有41%的受試者其肝 臟纖維化程度有顯著改善，低劑量組中的比例也有39%。相比之下，對(duì)照組的數(shù)據(jù)只有20%。此外，高劑量組中有高達(dá)76%（p<0.001）的患者在肝纖維化沒(méi)有惡化的情況下，NASH癥狀獲得緩解，低劑量組中的數(shù)據(jù)也有47%（p<0.01）。相比之下，只有15%的安慰劑組患者達(dá)到同樣的臨床標(biāo)準(zhǔn)。
Akero這次所公布的數(shù)據(jù)滿足FDA對(duì)NASH藥物開(kāi)發(fā)的臨床要求，釋放出積極的信號(hào)。若此結(jié)果在未來(lái)進(jìn)一步獲得證實(shí)，將有望為全球NASH患者帶來(lái)歷史性的改變。
除efruxifermin之外，9月21日，一家名為Poxel的公司宣布，其氘代R-吡格列酮（PXL065）治療NASH的II期臨床試驗(yàn)（DESTINY-1）中組織學(xué)研究顯示陽(yáng)性結(jié)果。
PXL065是Poxel利用其專(zhuān)有D-TZD平臺(tái)開(kāi)發(fā)的吡格列酮氘代R-立體異構(gòu)體，不僅可以降低PPARγ活性，也能保留非基因組噻唑烷二酮（TZD）作用。
DESTINY-1研究是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的II期劑量遞增研究，旨在評(píng)估PXL065在NASH患者的有效性和安全性。該研究共納入117例受試者，隨機(jī)分為4組，分別接受每日1次7.5 mg、15 mg、22.5 mg的PXL065或安慰劑，為期36周。
臨床結(jié)果顯示，PXL065治療組的肝纖維化得到顯著改善且NASH沒(méi)有惡化。其中，在PXL065所有劑量治療組中，39%的患者實(shí)現(xiàn)了一個(gè)階段的肝纖維化改善且NASH沒(méi)有惡化，而安慰劑組為17%。另外，接受PXL065所有劑量治療后，26%的患者達(dá)到NASH緩解且實(shí)現(xiàn)了肝纖維化改善，而安慰劑組為13%。
正大天晴引進(jìn)NASH新藥lanifibranor，積極布局NASH領(lǐng)域
除了以上兩項(xiàng)積極的臨床試驗(yàn)結(jié)果外，同一日（9月21日），Inventiva發(fā)布公告，與中國(guó)生物制藥的子公司正大天晴藥業(yè)集團(tuán)有限公司簽訂許可和合作協(xié)議，以開(kāi)發(fā)和商業(yè)化泛PPAR激動(dòng)劑lanifibranor，用于治療大中華區(qū)（中國(guó)大陸及港澳臺(tái)地區(qū)）的NASH和潛在的其他代謝疾病。
lanifibranor能以中等強(qiáng)度的方式激活三種PPAR異構(gòu)體，對(duì)PPARα和PPARδ進(jìn)行均衡的激活，并對(duì)PPAR?進(jìn)行部分激活，起到誘導(dǎo)抗纖維化、抗炎以及有益于人體代謝的作用，是唯一正在臨床開(kāi)發(fā)的泛PPAR激動(dòng)劑。
Lanifibranor主要適應(yīng)癥為NASH，通過(guò)三種PPAR異構(gòu)體的激活可調(diào)節(jié)NASH患者代謝水平、脂肪變性、炎癥及纖維化。在此前公布的IIb期NATIVE研究中，lanifibranor達(dá)到了主要和關(guān)鍵的次要終點(diǎn)，包括NASH緩解而纖維化不惡化，肝 臟纖維化改善而NASH不惡化。
當(dāng)前環(huán)境下，在我國(guó)隨著集采的逐步擴(kuò)圍和常態(tài)化以及創(chuàng)新藥物研發(fā)的困難，迫使原本以仿制藥為主的藥企開(kāi)始轉(zhuǎn)型。對(duì)于這些藥企來(lái)說(shuō)，在熟悉的疾病領(lǐng)域，布局前景廣闊的未滿足的臨床需求，是較為穩(wěn)妥的選擇。而患者數(shù)量龐大的NASH前景廣闊，成為藥企追逐的目標(biāo)。雖然目前尚未有成功藥物獲批上市，但以上臨床進(jìn)展為NASH的治療帶來(lái)了曙光。希望未來(lái)盡快有NASH新藥獲批上市，造?；颊?。
參考來(lái)源：
1. Akero treatment for NASH reduces liver scarring, achieves goals of mid-stage study. Retrieved September 13, 2022 from https://www.statnews.com/2022/09/13/akero-treatment-for-nash-reduces-liver-scarring-achieves-goals-of-mid-stage-study/；
2. Zou, Huimin et al. (2022) Epidemiology and disease burden of non-alcoholic steatohepatitis in greater China: a systematic review. Hepatology international 16,1: 27-37. DOI:10.1007/s12072-021-10286-4；
3. Pfister D, Nú?ez N G, Pinyol R, et al. NASH limitsanti-tumour surveillance in immunotherapy-treated HCC [J]. Nature, 2021.
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