11月30日，美國FDA批準輝凌制藥的RBX2660上市，用于降低18歲以上成年人艱難梭菌感染（CDI）后的復發(fā)，商品名為Rebyota，這也是FDA批準的首 款糞便微生物療法。

       攻克抗生素耐藥，微生物療法迎來里程碑式進展

       艱難梭菌(C. difficile) 是一種可導致CDI的細菌，CDI是一種潛在的危及生命的疾病，可導致腹瀉和嚴重的結腸炎癥。在美國，CDI導致每年15000–30000人死亡相關。

       艱難梭菌感染經常成為復發(fā)惡性循環(huán)的開始，給患者和醫(yī)療系統(tǒng)造成沉重負擔。據(jù)估計，高達35%的CDI病例在初次診斷后會復發(fā)，復發(fā)者發(fā)生進一步感染的風險顯著升高。首次復發(fā)后，高達65%的患者可能會再次復發(fā)。

       艱難梭菌反復感染的一個核心原因便是，腸道微生物菌群遭到破壞。眾所周知，腸道含有數(shù)百萬微生物菌群。某些情況下，如服用抗生素治療感染，可能會改變腸道內微生物的平衡，使艱難梭菌繁殖并釋放毒素，進而導致腹瀉、腹痛、發(fā)燒，甚至器官衰竭和死亡。從CDI恢復后，患者可能會發(fā)生多次再感染，這種情況即為復發(fā)性CDI。對于CDI復發(fā)的患者，目前臨床上的治療選擇極為有限。

       此時，Rebyota便應運而生。Rebyota由符合要求的捐贈的人類糞便制成。其通過單劑量直腸給藥的方式，促進患者腸道菌群的恢復，從而防止艱難梭菌感染的進一步發(fā)生。

       11月7日，輝凌制藥公布了Rebyota的III期臨床試驗數(shù)據(jù)。該研究納入了267例受試者，接受了盲法治療（n=180，Rebyota；n=67，安慰劑），主要終點是治療成功，定義為在完成研究治療后8周內沒有出現(xiàn)CDI腹瀉。

       結果顯示，Rebyota在8周時治療成功率為70.6%，而安慰劑組為 57.5%。Rebyota在標準抗生素治療后，降低復發(fā)CDI方面優(yōu)于安慰劑的概率為99.1%。超過90%治療成功的研究參與者在6個月內沒有 CDI 復發(fā)。Rebyota不良反應多為輕到中度的消化道反應，且無治療相關的嚴重不良事件發(fā)生。

       不過，F(xiàn)DA也在官網披露，輝凌制藥雖然對捐贈者和捐贈的糞便進行過可傳播病原體的檢測，但由于Rebyota由人類糞便制成，可能存在傳播疾病的風險。此外，Rebyota可能含有食物過敏原；該產品因食物過敏原而引起不良反應的可能性尚不清楚。

       盡管如此，Rebyota的獲批仍給微生物治療領域注入了一針強心劑。因為，全球數(shù)十家公司都未曾在這一領域做出有治療意義的臨床結果。因此，F(xiàn)DA生物制品評估與研究中心主任Peter Marks博士對此表示：“Rebyota的獲批對復發(fā)性CDI患者來說是一大進步。復發(fā)性CDI影響個人的生活質量，也可能危及生命。今天的獲批是一個重要的里程碑，作為FDA批準的第一個糞便微生物產品，它為預防復發(fā)性CDI提供了新選擇。”

       國內外有哪些玩家在布局？

       近年來，越來越多的科學研究已證明腸道微生物的諸多作用。美國政府在奧巴馬時代就開始資助使用腸道微生物來治療人類疾病。在政策的推動下，除了Seres、Evelo、Finch等一大批微生物制藥明星企業(yè)已經在舞臺上嶄露頭角，輝瑞、羅氏、輝凌等跨國制藥巨頭也紛紛布局微生態(tài)制藥賽道。

       其中微生物明星公司Seres Therapeutics曾于10月26日宣布，F(xiàn)DA已接受其在研口服微生物療法SER-109的生物制品許可申請（BLA），用于預防復發(fā)性艱難梭菌感染rCDI，預計于2023年4月26日前完成審查。

       SER-109由多種厚壁菌門菌種的純化細菌孢子組成。在兩項III期研究中（ECOSPOR III和ECOSPOR IV），試驗結果顯示，ECOSPOR III研究在8周時，SER-109減少CDI復發(fā)的效力優(yōu)于安慰劑，治療8周后的持續(xù)臨床反應率約為88%，而安慰劑組為60%。在ECOSPOR IV試驗中，第8周時，有91.3%接受SER-109治療的受試者展現(xiàn)出持續(xù)性的臨床療效，與ECOSPOR III試驗中觀察到的88%的治療效率一致。

       Evelo是一家通過識別針對小腸免疫細胞的特定單克隆菌株，引導全身免疫反應，從而治療癌癥、炎癥性等疾病的公司。癌癥免疫療法和微生物組的結合讓這家公司成立之初便備受關注。

       另外，Evelo利用細胞在小腸中的重要作用，開發(fā)了一個綜合平臺，識別微生物的單個菌株，并將其開發(fā)為針對小腸細胞的藥物。而這一部分小腸細胞往往具有明確的藥理特性?；谶@個平臺，Evelo開發(fā)出一系列的候選產品。比如治療癌癥疾病的主要候選產品EDP1503以及針對炎癥性疾病的主要候選產品EDP1815，以及Evelo在腫瘤學中領先的微生物細胞外囊泡臨床候選產品EDP1908等。

       Finch是一家臨床階段生物醫(yī)藥公司，專注于使用糞便移植的微生物組研發(fā)新型療法。公司產品管線由專有的Human-First平臺驅動，使用反向翻譯來識別營養(yǎng)不良的疾病，并設計針對這些疾病的微生物組療法。利用機器學習和分子表征技術，F(xiàn)inch能夠確定微生物組破壞導致疾病的條件，并揭示與成功臨床結果相關的關鍵動態(tài)。

       基于公司專有平臺，F(xiàn)inch研發(fā)出了針對炎癥性腸病 (IBD)的微生物療法FIN-524和FIN-525（曾獲武田合作共同開發(fā)，后被武田退回），以及一種口服的微生物組膠囊CP101，該產品旨在提供完整的功能性微生物組，以持久地修復community-level營養(yǎng)不良。

       把視野拉回國內，目前未知君生物、慕恩生物、知易生物等皆有布局。

       未知君生物

       深圳未知君生物科技有限公司（簡稱未知君生物）成立于2017年，是國內行業(yè)專注于腸道微生物治療的AI制藥公司，擁有先進完備的微生物藥物研發(fā)平臺。未知君把腸道微生態(tài)視作系統(tǒng)性的對象，通過數(shù)據(jù)建模、機器學習的方法去找出哪些菌與疾病治療間存在因果關系，找到以后再定向地把這些菌分離出來，最后成藥。

       其研發(fā)的代號為XBI-302的糞菌移植藥物，獲得了FDA的新藥臨床試驗（IND）批準，可正式進入治療急性移植物抗宿主病的臨床試驗階段，這是中國微生態(tài)制藥企業(yè)首次獲FDA批準的IND申請，標志著中國制藥企業(yè)正式開拓出一條國內微生態(tài)藥物向FDA遞交審批的完整路徑，實現(xiàn)了糞菌移植從治療形式向藥物形態(tài)的轉化。

       慕恩生物

       慕恩（廣州）生物科技有限公司（簡稱慕恩生物），是國內專注于將微生物資源商業(yè)化的創(chuàng)新型生物技術公司，已搭建起了從發(fā)現(xiàn)、篩選、改造微生物到應用微生物的完整微生物組產業(yè)化技術體系。公司建立了生物多樣性與全球規(guī)模數(shù)一數(shù)二的腸道微生物、植物微生物菌種庫和基因庫，發(fā)現(xiàn)、保存和鑒定了超18萬株具有自主知識產權的微生物菌株。

       其研發(fā)的活菌生物藥MNC-168可通過提升抗腫瘤功能與腫瘤免疫療法的響應力，能夠多靶點激活機體中免疫激活型抗原呈遞細胞-樹突細胞、M1巨噬細胞、IFN-γ+陽性輔助型CD4+ T淋巴細胞與IFN-γ+陽性毒殺型CD8+T淋巴細胞等免疫細胞，同時能顯著上調IL-1β、TNF-α、IFN-γ、CXCL9與CXCL10與等抗腫瘤活性免疫細胞因子與趨化因子。通過長期作用于腸道粘膜微環(huán)境，重新激活免疫系統(tǒng)的抗腫瘤能力，從而達到治療多種惡性實體瘤的目的。

       目前，MNC-168單藥在晚期惡性實體瘤受試者中的安全性、耐受性、藥代動力學特征及初步有效性I期臨床研究，于11月8日完成中國受試者的首次用藥。

       知易生物

       廣州知易生物科技有限公司（簡稱知易生物），是中國活體生物藥（LBPs）與二代益生菌研發(fā)公司。擁有微生物與致病菌譜、新功能菌株分離與靶標確定、新活菌藥物、活性成分藥物開發(fā)的完整技術體系，以及從發(fā)現(xiàn)、臨床前到NDA的產業(yè)化平臺。

       2019年11月，知易生物的原創(chuàng)新藥SK08活菌散獲批進入臨床，目前處于針對腹瀉型腸易激綜合征（IBS-D）的II期臨床試驗階段。另外用于化療相關性腹瀉（CID）的SK10也已進入IND階段。同時，知易生物管線上的多個源自微生物組的新型藥物也正在快速有序地推進中。

       隨著人體微生物組研究的深入，人們越來越注意到，多數(shù)疾病的發(fā)生和發(fā)展跟人體微生物關系密切。如今，人體微生態(tài)已被證實與多種慢性疾病密切相關，如肥胖癥、炎癥性腸病、糖尿病、代謝綜合征、動脈粥樣硬化、非酒精性脂肪性肝病等。于是在近幾年，微生態(tài)菌群在全球范圍內獲得了前所未有的關注。

       目前在全球范圍內，有超過50多家企業(yè)，紛紛布局腸道微生物相關的活菌藥物，其中90%左右在美國，相對而言國內的活菌藥物處于滯后狀態(tài)。市場分析認為，到2026年全球微生態(tài)藥物市場空間有望達到100億美元。無論是在國內還是國外，這一賽道仍處于剛起步階段，是名副其實的朝陽產業(yè)。當前胃腸道疾患和胃腸道感染依然是微生物治療的主要潛在臨床適應癥。如何在其他領域體現(xiàn)腸道微生物的療效依然有著巨大的想象空間。

       參考來源：

       1、https://www.businesswire.com/news/home/20221026005415/en/Seres-Therapeutics-Announces-FDA-Acceptance-of-Biologics-License-Application-for-Investigational-Microbiome-Therapeutic-SER-109-for-Recurrent-C.-Difficile-Infection-for-Priority-Review；

       2、Dizman, N., Meza, L., Bergerot, P. et al. Nivolumab plus ipilimumab with or without live bacterial supplementation in metastatic renal cell carcinoma: a randomized phase 1 trial. Nat Med (2022). https://doi.org/10.1038/s41591-022-01694-6；

       3、Sepich-Poore GD. , Zitvogel L., Straussman R., Hasty J., Wargo JA., Knight R. The microbiome and human cancer. Science (2021). https://doi.org/10.1126/science.abc4552;

       4、Lin CS., Jiang X., Li B., Xian Y. et al., Preclinical monotherapeutic and anti-PD-1 synergistic anti-tumor efficacy of MNC-168, a novel human-derived live biotherapeutic product. 2021 ASCO Annual Meeting (e14581). Journal of Clinical Oncology (2021). https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.e14581.