近日，賽諾菲宣布終止與美股Biotech公司Revolution的合作，雙方計(jì)劃在2023年上半年，交接一款SHP2抑制劑--RMC-4630的開發(fā)和商業(yè)合作權(quán)利。合作終止后，Revolution將重新獲得賽諾菲之前根據(jù)協(xié)議獲得的RMC-4630所有全球權(quán)利。

       SHP2曾是大藥企們押注的明星靶點(diǎn)，如今卻慘遭賽諾菲"退貨"，這背后有什么原因？SHP2還"香"嗎？

       潛力廣譜抗癌靶點(diǎn)——SHP2

       SHP2是一個(gè)由593個(gè)氨基酸組成的經(jīng)典非受體蛋白酪氨酸磷酸酶，它包含兩個(gè)Src同源2結(jié)構(gòu)域（N-SH2和C-SH2）和一個(gè)PTP（蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶）催化域，是PTP家族中唯一一個(gè)原癌基因。SHP2在大多數(shù)組織中廣泛表達(dá)，并在各種細(xì)胞信號(hào)事件中起調(diào)節(jié)作用，對于促有絲分裂、代謝控制、轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)、細(xì)胞遷移等多種細(xì)胞功能非常重要。

       另外，SHP2是多條激活RAS信號(hào)通路的共有節(jié)點(diǎn)，激活RAS對癌細(xì)胞的生長和存活都非常重要。SHP2的過度活化，可以刺激多條信號(hào)通路，比如RAS-MAPK、Akt、STAT5等的活化，從而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。因此抑制SHP可在抑制癌細(xì)胞生長的同時(shí)，解除免疫細(xì)胞的免疫抑制，增強(qiáng)抗腫瘤免疫活性。SHP2有潛力成為廣譜抗癌藥物靶點(diǎn)。

       誠意滿滿的加入，后續(xù)為何中途退出？

       RMC-4630是由Revolution公司研發(fā)的一款SHP2抑制劑。2018年，賽諾菲與Revolution公司簽署了獨(dú)家全球合作協(xié)議。協(xié)議規(guī)定，Revolution負(fù)責(zé)早期研究和臨床開發(fā)，賽諾菲負(fù)責(zé)后期開發(fā)活動(dòng)。并在一定的限制下，賽諾菲有權(quán)獲得其他市場在銷售中從高個(gè)位數(shù)到百分之十幾的百分比的分層特許權(quán)使用費(fèi)。雙方交易中心，包括5000萬美元的預(yù)付款在內(nèi)，賽諾菲最后以總付款可能高達(dá)5億美元的金額，參與了Revolution的SHP2計(jì)劃?？梢钥闯?，賽諾菲在這筆交易中，是很有誠意的。

       這主要是因?yàn)镽MC-4630優(yōu)秀的臨床前數(shù)據(jù)。臨床前研究顯示，RMC-4630對SHP2依賴型RAS信號(hào)突變有抑制作用，例如KRAS G12C、KRAS擴(kuò)增等。而在該藥臨床前期數(shù)據(jù)中，40例KRAS突變晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的疾病控制率（DCR）達(dá)58%，其中KRAS G12C突變患者的DCR達(dá)75%。首次人體I期研究表明，RMC-4630在具有 KRASG12C、KRASG12D、NF1功能喪失和BRAF 3類突變的癌癥患者中表現(xiàn)出抗腫瘤活性。

       基于這些發(fā)現(xiàn)，研發(fā)人員開啟了包括RMC-4630與KRASG12C抑制劑Lumakras、MEK抑制劑cobimetinib的靶向治療組合研究。但是并未呈現(xiàn)出預(yù)想的1+1＞2的效果。

       7月14日，世界肺癌大會(huì)（WCLC）官網(wǎng)公布了RMC-4630聯(lián)合Lumakras，治療非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）、結(jié)直腸癌（CRC）及其他多種類型腫瘤患者的臨床試驗(yàn)Ib期結(jié)果。

       在21例攜帶KRAS G12C突變的患者中（NSCLC 11例，CRC 6例，其他腫瘤4例）患者接受每天一次Lumakras（960 mg）治療，每7天的第1、2天或第1、4天接受劑量為100、140或200 mg的RMC-4630治療。結(jié)果顯示，聯(lián)合療法的效果并未較Lumakras單藥展現(xiàn)出優(yōu)越性。

       在RMC-4630聯(lián)合cobimetinib的臨床試驗(yàn)中，同樣未達(dá)到理想效果。Revolution也因此在2021年二季報(bào)中宣布終止RMC-4630聯(lián)合cobimetinib的臨床試驗(yàn)。

       不難猜測，臨床研究結(jié)果的不理想，或是造成賽諾菲"退貨"的主要原因。那么，其他廠家態(tài)度如何呢？

       國內(nèi)仍在火熱布局

       作為一個(gè)明星靶點(diǎn)，除了賽諾菲外，諾華、阿斯利康、BMS等巨頭均在這一領(lǐng)域有所布局。

       2016年，諾華公司報(bào)道了第一款SHP2變構(gòu)抑制劑SHP099，其以一種全新的變構(gòu)抑制機(jī)制使SHP2蛋白穩(wěn)定于自抑制構(gòu)象。它通過與SHP2變構(gòu)口袋相互作用來穩(wěn)定或抑制酶構(gòu)象的變化，使活性中心不能與底物結(jié)合而發(fā)揮功能。相比于催化位點(diǎn)抑制劑，變構(gòu)抑制劑不僅具有良好的SHP2抑制活性，且選擇性高。后來，在SHP099基礎(chǔ)上，諾華優(yōu)化得到了TNO155，成為首 款進(jìn)入臨床開發(fā)的SHP2變構(gòu)抑制劑。盡管作為FIC的TNO155在單藥I期臨床結(jié)果中折戟，但這并沒有影響其他藥企的研發(fā)熱情。今年BMS甚至以最高8.25億美元的價(jià)格，與BridgeBio Pharma達(dá)成合作，雙方共同開發(fā)SHP2抑制劑BBP-398。

       國內(nèi)也是如此。目前加科思藥業(yè)、奕拓醫(yī)藥、諾誠健華、圣和藥業(yè)等多家公司開發(fā)的SHP2抑制劑已處于臨床試驗(yàn)階段。

       其中，加科思藥業(yè)擁有兩款在研SHP2靶向小分子抑制劑，分別為JAB-3068和JAB-3312。它們可以同時(shí)與SHP2的三個(gè)結(jié)構(gòu)域相互作用，將其鎖定在封閉的非活性構(gòu)象中，具備對SHP2的高效選擇性。目前，JAB-3068和JAB-3312已進(jìn)入臨床II 期階段，適應(yīng)癥為晚期實(shí)體瘤。

       奕拓醫(yī)藥的創(chuàng)新小分子抗腫瘤藥SHP2變構(gòu)抑制劑ET0038于2021年5月獲得FDA新藥臨床試驗(yàn)許可。同年7月，ET0038在中國獲得兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可，擬開發(fā)用于治療MAPK信號(hào)通路異常的晚期實(shí)體瘤。目前，這款在研藥物在中國和美國均已邁入臨床開發(fā)。擬開發(fā)治療多種實(shí)體瘤，可用作單藥療法及/或和其他抗腫瘤藥的聯(lián)合療法，旨在為肺癌、頭頸癌及消化道腫瘤等實(shí)體瘤提供新的臨床治療方法。

       國內(nèi)處于臨床階段的SHP2靶向藥物研發(fā)企業(yè)（根據(jù)公開資料整理）

       由于SHP2作用機(jī)制復(fù)雜且歷史尚短，研究積累有限。因此，SHP2靶向藥物研發(fā)仍處于早期階段，全球SHP2抑制劑領(lǐng)域尚無產(chǎn)品上市，進(jìn)入臨床階段開發(fā)的品種也屈指可數(shù)。未來誰將率先突圍，我們拭目以待。

       參考來源：

       1. The SHP2 Inhibitor RMC-4630 in Patients with KRAS-mutant Non-Small Cell Lung Cancer:Preliminary Evaluation of a First-in-man Phase 1 Clinical Trial.

       2. Falchook G, Li B T, Marrone K A, et al. OA03. 03 Sotorasib in Combination with RMC-4630, a SHP2 Inhibitor, in KRAS p. G12C-Mutated NSCLC and Other Solid Tumors[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2022, 17(9): S8.

       3. Burris III H A, Ulahannan S V, Haura E B, et al. The bi-steric mTORC1-selective inhibitor RMC-5552 in tumors with activation of mTOR signaling: Preclinical activity in combination with RAS (ON) inhibitors in RAS-addicted tumors, and initial clinical findings from a single agent phase 1/1b study[J]. 2022.