加科思藥業(yè)于近日宣布，其自主研發(fā)的全球首 創(chuàng)新藥Aurora A（極光激酶A）抑制劑JAB-2485的I期臨床研究在美國(guó)完成晚期實(shí)體瘤患者首例給藥。

       臨床前數(shù)據(jù)表明，JAB-2485在生化和細(xì)胞水平上具有高選擇性，JAB-2485對(duì)Aurora A的抑制活性比對(duì)Aurora B的抑制活性高一千多倍，有潛力使小細(xì)胞肺癌、三陰乳腺癌等腫瘤患者受益。作為一種高選擇性小分子Aurora A抑制劑，JAB-2485在細(xì)胞水平可以抑制Aurora A活性，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤生長(zhǎng)。

       Aurora A也叫做極光激酶A，同時(shí)作用于MYC和Rb兩條信號(hào)通路，適用于治療Rb1基因缺失的腫瘤患者。Rb是一種抑癌基因，相當(dāng)于細(xì)胞增殖過(guò)程中的“剎車(chē)”，當(dāng)“剎車(chē)”發(fā)生突變后會(huì)失靈，造成細(xì)胞持續(xù)分裂，這就是癌癥的成因。當(dāng)前，Aurora A研發(fā)進(jìn)展到哪一步了？Aurora激酶有什么功能？

       細(xì)胞周期調(diào)控因子Aurora

       Aurora激酶家族主要參與細(xì)胞有絲分裂的調(diào)控，其功能的喪失會(huì)影響細(xì)胞正常分裂，如影響胚胎發(fā)育的過(guò)程等。而如果這類(lèi)激酶表達(dá)過(guò)于活躍，則會(huì)引起細(xì)胞分裂失控，導(dǎo)致癌癥的發(fā)生。

       Aurora激酶家族成員包括Aurora A、Aurora B和Aurora C，其中Aurora A/B在人體中廣泛表達(dá)，而Aurora C主要在睪丸組織中表達(dá)。Aurora-A和Aurora-B雖然在序列水平上有一定的相似性，但它們的定位和功能在很大程度上是不重疊的。

       Aurora A是Aurora激酶家族的重要成員。它在有絲分裂的G2/M期發(fā)揮重要作用，主要影響中心粒成熟、紡錘體形成等過(guò)程。Aurora A從細(xì)胞分裂的S期開(kāi)始定位于復(fù)制的中心粒，隨后被上游信號(hào)激活，啟動(dòng)細(xì)胞進(jìn)入有絲分裂，并在G2/M轉(zhuǎn)換階段達(dá)到表達(dá)量和活性最高。同時(shí)在有絲分裂末期，Aurora A會(huì)被降解，直至新一輪細(xì)胞分裂啟動(dòng)。

       而在癌細(xì)胞中，Aurora A發(fā)生過(guò)表達(dá)或突變現(xiàn)象，而且Aurora A可以通過(guò)磷酸化調(diào)控多種起到抑癌作用的蛋白，包括P53和BRAC2等關(guān)鍵角色。Aurora A通過(guò)磷酸化Ser215和Ser315位點(diǎn)，抑制P53轉(zhuǎn)錄活性并增加降解，并且在乳腺癌、卵巢癌等癌種中被發(fā)現(xiàn)抑制BRAC2表達(dá)。雖然Aurora A在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中意義重大，但其抑制劑的研發(fā)并非一帆風(fēng)順。

       Aurora A抑制劑，進(jìn)展并不順利

       多項(xiàng)研究已證明Aurora A的過(guò)度表達(dá)與多種癌癥的發(fā)生相關(guān)。而Aurora A抑制劑能夠抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移等，已成為細(xì)胞周期領(lǐng)域抗腫瘤靶向藥物的研究熱點(diǎn)。

       但是Aurora A抑制劑的研發(fā)并不順利，在過(guò)去十年，先后有20余個(gè)Aurora A激酶抑制劑由于QT間期延長(zhǎng)、骨髓抑制、嗜睡等毒副作用、患者受益有限等原因以臨床失敗而告終。目前全球尚無(wú)Aurora A激酶抑制劑獲批上市。

       2008年，武田斥資88億美元，以53%的溢價(jià)將美國(guó)Millennium Pharmaceuticals公司收購(gòu)，獲得其Aurora A抑制劑候選藥物——Alisertib。但是截至目前，武田研發(fā)管線(xiàn)中已不再更新這一項(xiàng)目信息。

       后來(lái)研究者發(fā)現(xiàn)，在第一代Aurora A抑制劑研發(fā)中，研究者把目光聚焦在泛抑制劑領(lǐng)域，它們對(duì)Aurora A和B都有抑制作用，結(jié)果由于選擇性不高，副作用嚴(yán)重，往往伴隨著嚴(yán)重的骨髓抑制毒 性。

       于是，研究者們開(kāi)始轉(zhuǎn)向高選擇性Aurora A抑制劑的研發(fā)。這類(lèi)高選擇性Aurora A抑制劑骨髓毒 性降低，選擇性較強(qiáng)。隨著高選擇性Aurora A抑制劑的出現(xiàn)，這一賽道重新獲得資本熱捧。

       全球在研Aurora A抑制劑

       2018年，禮來(lái)以1.1億美元首付款和4.65億美元監(jiān)管銷(xiāo)售里程金的方式收購(gòu)AurKa Pharma公司，獲得其高選擇性Aurora A抑制劑AK01，這款藥物當(dāng)時(shí)處于I期臨床階段，正在開(kāi)展與奧希替尼聯(lián)用治療EGFR突變晚期轉(zhuǎn)移性非鱗NSCLC的研究。目前，AK01正在開(kāi)展針對(duì)Rb缺失廣泛期小細(xì)胞肺癌、接受CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌療法治療后的轉(zhuǎn)移性乳腺癌、復(fù)發(fā)難治成神經(jīng)細(xì)胞瘤和其他實(shí)體瘤的臨床I期研究。

       除禮來(lái)外，國(guó)內(nèi)外一眾藥企也都投入到高選擇性Aurora A抑制劑的研發(fā)中。

       目前全球在研Aurora A抑制劑，根據(jù)公開(kāi)資料整理

       ENMD-2076由Miikana Therapeutics研發(fā)，其作用機(jī)理為通過(guò)靶向Aurora A并抑制其活性，導(dǎo)致STAT3磷酸化水平下降，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞內(nèi)趨化因子基因CXCL10和CXCL11的高表達(dá)。

       通過(guò)體外和小鼠模型實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，ENMD-2076通過(guò)激活腫瘤細(xì)胞趨化因子CXCL10和CXCL11的基因表達(dá)和分泌，來(lái)吸引更多的、對(duì)腫瘤具有殺傷作用的CD8+T細(xì)胞進(jìn)入腫瘤微環(huán)境，改變腫瘤微環(huán)境的免疫狀態(tài)。

       另外，ENMD-2076與PD-1抗體聯(lián)用，更有效抑制了三陰性乳腺癌在動(dòng)物模型中的生長(zhǎng)，提高了腫瘤免疫治療的響應(yīng)率。

       TT-00420是藥捷安康（南京）科技股份有限公司的核心產(chǎn)品，其通過(guò)抑制Aurora A和Aurora B以及參與血管生成的受體酪氨酸激酶表現(xiàn)出雙重機(jī)制抑制腫瘤的增殖。

       TT-00420在I期臨床研究中展現(xiàn)了良好的安全性，目前已經(jīng)在全球開(kāi)展了多項(xiàng)腫瘤臨床試驗(yàn)，試驗(yàn)中心包括MD Anderson Cancer Center、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院等。2019年，TT-00420獲得了FDA授予的治療膽管癌的孤兒藥認(rèn)證。

       TAS119是由日本Taiho Pharmaceutical研發(fā)的一款高選擇性Aurora A抑制劑。 2020年6月，國(guó)內(nèi)公司捷思英達(dá)宣布從Taiho引進(jìn)TAS-119在腫瘤領(lǐng)域的全球獨(dú)家開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權(quán)利。目前，TAS-119已在美國(guó)和歐洲完成了兩項(xiàng)I期臨床研究。

       WJ05129是由微境生物研發(fā)的一種Aurora A抑制劑。它與RB1基因缺失或失活具有合成致死的效果，可以用于治療小細(xì)胞肺癌和三陰乳腺癌等RB1 缺失或失活的惡性腫瘤。2020年，微境生物與君實(shí)生物簽訂了一份技術(shù)轉(zhuǎn)讓及合作協(xié)議，將包括WJ05129在內(nèi)的4個(gè)藥物項(xiàng)目50%的權(quán)益轉(zhuǎn)讓給了君實(shí)生物。

       作為新興的抗癌靶標(biāo)，Aurora激酶引起了不少研究機(jī)構(gòu)和企業(yè)的興趣。初代Aurora抑制劑大多是泛抑制劑，在療效和安全性上存在欠缺。如今開(kāi)發(fā)高選擇性的Aurora A抑制劑成為了Aurora激酶靶向藥物的研發(fā)趨勢(shì)。目前這一賽道尚無(wú)藥物獲批上市，布局企業(yè)不多。對(duì)于國(guó)內(nèi)藥企來(lái)說(shuō)，或許這是一種差異化的臨床開(kāi)發(fā)策略。

       參考來(lái)源：

       1.Katsha, A., Belkhiri, A., Goff, L. et al. Aurora kinase A in gastrointestinal cancers: time to target. Mol Cancer 14, 106 (2015). https://doi.org/10.1186/s12943-015-0375-4.

       2.Bavetsias V, Linardopoulos S. Aurora Kinase Inhibitors: Current Status and Outlook. Front Oncol. 2015 Dec 21;5:278. doi: 10.3389/fonc.2015.00278. PMID: 26734566; PMCID: PMC4685048.

       3.Sootome H, Miura A, Masuko N, Suzuki T, Uto Y, Hirai H. Aurora A Inhibitor TAS-119 Enhances Antitumor Efficacy of Taxanes In Vitro and In Vivo: Preclinical Studies as Guidance for Clinical Development and Trial Design. Mol Cancer Ther. 2020 Oct;19(10):1981-1991. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-20-0036. Epub 2020 Aug 11. PMID: 32788206.

       4.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7539775/.