羅氏Glofitamab在華上市申請獲受理，國內(nèi)CD20/CD3雙抗進展幾何？

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作者：葉楓紅來源：葉楓紅

2023-02-13

近日，羅氏格羅菲妥單抗（Glofitamab）在華上市申請獲NMPA受理，擬用于治療既往接受過至少兩線系統(tǒng)性治療的復發(fā)或難治性彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）和原發(fā)性縱膈大B細胞淋巴瘤成人患者。

大B細胞淋巴瘤是一種侵襲性非霍奇金淋巴瘤（NHL），是最常見的血液瘤類型之一。DLBCL是大B細胞淋巴瘤的一種亞型，其一線治療方案為R-CHOP方案（利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、多柔比星、長春新堿、潑尼松）。雖然許多患者對一線治療有反應，但仍有40%的患者在接受一線治療后復發(fā)，亟需新的治療選擇。

羅氏布局兩款CD20/CD3雙特異性抗體

Glofitamab是羅氏研發(fā)的一款2:1型CD20/CD3靶向的T細胞雙特異性抗體，即含有2個Fab臂用于結合B細胞上的CD20（CD20是一種在大多數(shù)B細胞惡性腫瘤中表達的B細胞表面蛋白），以及1個Fab臂用于結合T細胞上的CD3（CD3是T細胞表面受體的一個組成部分），這樣Glofitamab能夠很好地募集T細胞并引導其參與消除惡性B細胞。為了延長半衰期，羅氏為Glofitamab設計了一個Fc區(qū)域，來取消FcγRs和C1q的結合，同時保持FcRn的結合，起到延長半衰期的效果。

在一項名為NP30179的I/II期研究中，證明了Glofitamab的療效和安全性。研究共納入155例DLBCL患者，結果顯示，40.0%（62/155）的患者實現(xiàn)完全緩解（CR），51.6%（80/155）的患者實現(xiàn)客觀緩解（OR，包括CR和部分緩解）。在實現(xiàn)CR的患者中，73.1%的患者在治療結束后12個月仍然保持緩解。中位緩解持續(xù)時間為18.4個月。

最常見的不良事件是細胞因子釋放綜合征（CRS），通常為1/2級。

除Glofitamab外，羅氏還開發(fā)了另一款CD20/CD3雙抗Mosunetuzumab（Lunsumio）。于去年獲歐盟批準上市，用于治療至少接受過2種系統(tǒng)治療的復發(fā)或難治性濾泡性淋巴瘤（FL）成人患者。Mosunetuzumab的作用機制是鎖定惡性B細胞上的CD20標記物和T細胞上的CD3蛋白，使免疫殺傷細胞更接近癌細胞從而殺死癌細胞。

根據(jù)最新披露的數(shù)據(jù)，Mosunetuzumab在接受過多種先前治療的FL患者中誘導了高完全反應率，并且具有良好的耐受性。具體來說，中位隨訪 18.3 個月后，中位緩解持續(xù)時間（mDoR）為 22.8 個月，CR為 60%（n=54/90），客觀緩解率（ORR）為 80% (n = 72/90)。

最常見的不良事件是CRS（39%），大部分為2級，并在治療結束時消退。

作為一款治療效果優(yōu)異、頗有前景的雙抗，國內(nèi)CD20/CD3雙抗進展如何呢？

國內(nèi)CD20/CD3雙抗研發(fā)格局

目前，CD20/CD3雙抗研發(fā)仍處于早期階段。國內(nèi)進入臨床階段的不多，其中嘉和生物的GB261進度靠前。

藥物代號	研發(fā)階段	研發(fā)藥企	適應癥
GB261	I/II	嘉和生物	B細胞非霍奇金淋巴瘤；慢性淋巴細胞白血??；小淋巴細胞淋巴瘤
EX103	I	愛思邁生物	CD20陽性非霍奇金淋巴瘤
TQB2825	I	正大天晴、藥明生物	CD20陽性血液瘤
CM355	I	康諾亞、諾誠健華	CD20陽性血液瘤

國內(nèi)部分CD20/CD3雙抗研發(fā)進展（公開資料）

嘉和生物的GB261最初是由AB Studio公司通過高低雙抗平臺設計的，后由嘉和生物進一步開發(fā)。在CD20/CD3雙抗研發(fā)過程中，CD3抗體與抗原的親和力是研發(fā)重點。這是因為若親和力太強，則會過度激活T細胞，導致CRS的發(fā)生；若親和力太弱，則治療效果會大打折扣。

在試驗設計中，GB261采用共同輕鏈形式，重鏈之間以ETYY（KIH加強形式）類技術避免錯配。通過在利妥昔單抗單側VH中用CD3單抗的抗原結合氨基酸取代原CD20結合氨基酸并適當調(diào)整CD3的抗原結合力，獲得了高CD20親和力及超低CD3親和力的雙抗。該雙抗在保留T 細胞有效活化的基礎上，降低了細胞因子風暴的發(fā)生。

在體外試驗中，和臨床階段的標靶雙抗相比，GB261顯示了很好的安全性和有效性的平衡，細胞因子的釋放遠低于在臨床階段的同類雙抗，可以顯著抑制對利妥昔單抗耐藥的癌細胞增殖。此外，GB261只針對腫瘤細胞弱化了與CD3的親和力，同時保留了IgG1Fc效應功能。

愛思邁生物的EX103是利用ExMab雙抗技術平臺開發(fā)，該平臺利用蛋白質工程技術將兩個不同的特異性抗體分子融合在一起，使其形成免疫原性很低的穩(wěn)定藥物實體。該平臺通過改造Fc、Fab區(qū)域，使兩種不同特異性的抗體形成異源二聚體，解決了輕鏈與重鏈錯配問題。與國外同類在研分子相比，EX103具有更好的療效及安全性，CRS釋放水平僅為同類分子的六分之一，2021年，EX103在國內(nèi)獲得藥物臨床試驗批件，目前處于I期臨床階段。

正大天晴、藥明生物的TQB2825由藥明生物研發(fā)，采用其WuXiBody雙抗技術平臺構建。其中CD3抗體來自雜交瘤，CD20抗體序列來自奧法木單抗或利妥昔單抗。TQB2825臨床試驗申請于2021年7月獲CDE默示許可，擬用于CD20陽性血液瘤的治療。

康諾亞、諾誠健華的CM355使用新型T細胞重定向(nTCE)雙特異性抗體平臺研發(fā)，能夠特異性結合CD20陽性靶細胞和CD3陽性T細胞，將免疫T細胞招募至靶細胞周圍，激活T細胞，誘導T細胞介導的腫瘤細胞殺傷（TDCC）作用殺傷靶細胞，用于治療CD20陽性B細胞血液瘤。2021年，CM355在國內(nèi)獲得臨床試驗批件，并于2022年1月在國內(nèi)完成首例患者給藥，擬用于CD20陽性血液瘤的治療。臨床前數(shù)據(jù)表明，CM355與其他同類產(chǎn)品相比，具有更強的TDCC活性和可控的安全性。

另外，美國再生元公司使用其Veloci-Bi雙特異性抗體平臺開發(fā)的一款CD20/CD3雙抗Odronextamab，目前已完成II期臨床研究。國內(nèi)再鼎醫(yī)藥于2020年斥資1.9億美元引進Odronextamab，獲得其在大中華區(qū)的開發(fā)權益。在名為ELM-1的臨床研究中，odronextamab在既往接受≥2線治療的DLBCL患者中表現(xiàn)出令人鼓舞的活性。結果顯示，接受劑量≥80mg odronextamab治療的DLBCL患者的ORR為53%，CR率為53%。12個月時持續(xù)緩解率為88%。

CD20/CD3作為理想的腫瘤治療靶點，吸引了國內(nèi)外眾多藥企布局。CD20/CD3雙抗的研發(fā)不僅能獲得資本青睞，更是滿足患者需求的結果。和很多創(chuàng)新藥研發(fā)一樣，只有以臨床需求為導向，CD20/CD3雙抗的研發(fā)才能更好發(fā)展。

參考來源：

1. Bispecific antibodies: a mechanistic review of the pipeline. Nat Rev Drug Discov. 2019 Aug;18(8):585-608.

2. Won-Seog Kim, Tae Min Kim, Seok-Goo Cho, et al. Odronextamab in Patients with Relapsed/Refractory （R/R） Diffuse Large B-Cell Lymphoma （DLBCL）: Results from a Prespecified Analysis of the Pivotal Phase II Study ELM-2. 2022 ASH. Abstract#444.

3. Cheah CY, Bartlett NL, Assouline S, et al; Mosunetuzumab Retreatment Is Effective And Well-Tolerated In Patients With Relapsed Or Refractory B-Cell Non-Hodgkin Lymphoma. EHA 2022 Poster presentation, P1124.

4. Morschhauser F, Bishton M, Eyre TA, et al. Mosunetuzumab in Combination with Lenalidomide Has a Manageable Safety Profile and Encouraging Activity in Patients with Relapsed/Refractory Follicular Lymphoma: Initial Results from a Phase Ib Study. ASH 2021 Oral 129.