3月14日，全球制藥集團施維雅宣布，與安慰劑相比，其在研療法Vorasidinib在IDH1/2突變低級別膠質(zhì)瘤患者的無進展生存期（PFS）方面取得了具有統(tǒng)計學和臨床意義的改善，符合III期INDIGO試驗的主要終點，詳細的III期臨床試驗結(jié)果將在即將舉行的醫(yī)學會議上公布。
Vorasidinib是一款口服、選擇性、可透腦的IDH1/2雙重抑制劑，已獲得FDA快速通道認證。在一項I期臨床試驗中，研究者評估了vorasidenib在IDH1/2突變的實體瘤患者中的安全性和療效。研究結(jié)果顯示：vorasidenib具有良好的安全性，且劑量限制性毒 性是可逆的；非增強膠質(zhì)瘤患者的中位PFS為36.8個月，增強膠質(zhì)瘤患者的中位PFS為3.6個月。
此次III期臨床試驗的成功，是20多年來低級別膠質(zhì)瘤治療領(lǐng)域的重大突破。作為抗腫瘤領(lǐng)域的熱門靶點，IDH抑制劑研究進展如何了？
IDH作用機制
IDH（異檸檬酸脫氫酶）是參與細胞能量代謝三羧酸循環(huán)中的限速酶，其催化異檸檬酸轉(zhuǎn)化為α-酮戊二酸(α-ketoglutarate,α-KG)，同時將煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADP+）還原為NADPH。而NADPH是解毒過程所需的關(guān)鍵細胞還原劑，通過谷胱甘肽和硫氧還蛋白的還原控制細胞防御氧化損傷的機制以及活化過氧化氫酶的形成。因此，腫瘤細胞中IDH缺失會損害解毒機制，導(dǎo)致DNA 損傷和基因組不穩(wěn)定。
按催化特性，IDH家族可分為兩大類，即煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）依賴型的IDH3（包括α、β和γ三個亞型）和NADP+依賴型的IDH1和IDH2。其中IDH1定位于細胞質(zhì)和過氧化物酶體中，IDH2 和IDH3 存在于線粒體中。研究發(fā)現(xiàn)，IDH1和IDH2基因突變會導(dǎo)致細胞內(nèi)致癌代謝物2-羥基戊二酸（2-HG）的積聚，導(dǎo)致DNA和組蛋白的異常高甲基化，從而引起表觀遺傳異常修飾改變而影響某些相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄表達，進而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。IDH1和IDH2基因突變在急性髓細胞白血?。ˋML）、神經(jīng)膠質(zhì)瘤和膽管癌等多種腫瘤中均有發(fā)生，而IDH3突變并不常見。
由于IDH1和IDH2突變與80%以上的低級別膠質(zhì)瘤和20%的AML相關(guān)，因此IDH還被編入《WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類指南》必檢項目中，成為指導(dǎo)腦膠質(zhì)瘤分型和預(yù)后的關(guān)鍵基因。
IDH抑制劑，全球僅上市3款
IDH抑制劑通過作用于IDH突變位點，減少2-HG的產(chǎn)生，誘導(dǎo)組蛋白去甲基化，進而達到抑制腫瘤發(fā)展的目的。根據(jù)作用靶點不同，可分為IDH1抑制劑、IDH2抑制劑和IDH1/IDH2抑制劑3種。
目前，全球范圍內(nèi)共上市三款I(lǐng)DH抑制劑，分別是Idhifa（enasidenib）、Tibsovo（ivosidenib）和Rezlidhia（olutasidenib）。
Idhifa是由Celgene與Agios Pharmaceuticals共同研發(fā)的一款I(lǐng)DH2抑制劑，于2017年8月獲FDA批準上市，用于治療IDH2突變的、復(fù)發(fā)或難治性（r/r AML）患者。Idhifa的獲批基于一項單臂、多中心臨床試驗。研究共招募199例IDH2突變的復(fù)發(fā)或難治性AML患者。結(jié)果顯示，約19% 的患者實現(xiàn)完全緩解（CR），中位緩解持續(xù)時間（mDOR）為8.2個月；4%的患者實現(xiàn)部分血液學緩解(CRh)，m DOR為9.6個月。在157例因AML需要輸血或血小板的患者中，在接受Idhifa治療后有34%的患者不再需要輸血。
Tibsovo是由Agios Pharmaceuticals研發(fā)的一款I(lǐng)DH1抑制劑，于2018年7月獲FDA批準用于IDH1突變的r/r AML患者。
2021年8月，F(xiàn)DA批準Tibsovo擴展適應(yīng)癥，用于治療IDH1突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性膽管癌患者。研究表明，肝內(nèi)膽管癌的病例中有近1/5患者攜帶IDH1基因突變。此次批準基于一項隨機、多中心、雙盲、安慰劑對照試驗。研究共納入185例IDH1突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性膽管癌患者，先前均接受過一種或兩種系統(tǒng)療法治療后出現(xiàn)進展。結(jié)果表明，Tibsovo將疾病進展和死亡風險降低63%；Tibsovo組VS安慰劑組的中位PFS為2.7個月 VS 1.4個月；中位總生存期（OS）為10.3個月 VS 7.5個月；客觀緩解率（ORR）為2.4% VS 0%。
另外，2018年6月底，基石藥業(yè)與Agios簽署獨家合作與授權(quán)協(xié)議，獲得Tibsovo在大中華區(qū)的獨家權(quán)利?；帢I(yè)將負責Tibsovo在大中華區(qū)針對血液腫瘤和實體瘤適應(yīng)癥的臨床開發(fā)和商業(yè)化，并將首先專注于AML及膽管癌。
Rezlidhia（olutasidenib）最初由Forma Therapeutics公司開發(fā)，2022年8月，Rigel Pharmaceuticals和Forma Therapeutics達成協(xié)議，獲得Rezlidhia的上市和商業(yè)化權(quán)益。2022年12月，Rezlidhia獲FDA批準，用于IDH1突變的r/r AML患者治療。該批準基于一項開放標簽、單臂、多中心臨床試驗。研究共納入147例IDH1突變的r/r AML患者。結(jié)果顯示，CR為32%，CRh為2.7%；中位DOR為25.9個月。
國內(nèi)布局
除了以上幾款產(chǎn)品外，國內(nèi)也有多款I(lǐng)DH抑制劑目前正處于臨床研發(fā)階段。
葆元醫(yī)藥的DS-1001由日本第一三共開發(fā)，是一種能夠穿透血腦屏障靶向IDH-1突變體的強效高選擇性新型抑制劑。2020年9月，葆元醫(yī)藥與第一三共簽訂協(xié)議，獲得DS-1001在除日本以外的全球市場開發(fā)權(quán)利，用于腦膠質(zhì)瘤、AML和膽管癌等。在針對腦膠質(zhì)瘤患者的臨床I期試驗中，DS-1001顯示了令人鼓舞的有效性和安全性。目前處于II期臨床研究階段。
和黃醫(yī)藥的HMPL-306是一款新型小分子IDH1/IDH2雙重抑制劑，擬開發(fā)適應(yīng)癥為伴有IDH1/2突變的血液瘤和實體瘤。研究表明，同時抑制IDH1和IDH2突變，有可能解決因亞型轉(zhuǎn)化導(dǎo)致的IDH抑制劑獲得性耐藥問題。目前處于I期臨床階段。
海和生物的HH2301是一種新型、高效、特異性的mIDH1抑制劑。臨床前研究顯示，其具有優(yōu)異的體內(nèi)外抗腫瘤活性，在所有測試種屬中均有良好的藥代動力學性質(zhì)和安全性。在含有IDH1突變的病人來源的多種實體瘤異種移植模型中，HH2301體現(xiàn)出顯著的抗腫瘤活性。
隨著新一代IDH1抑制劑的開發(fā)，安全性和有效性都得到了明顯改善。IDH已成為抗腫瘤藥物的熱門靶點，未來如何差異化突破，是制藥企業(yè)要思考的。
參考資料：
1. IDH mutations incancer and progress toward development of targeted therapeutics；
2. Rigel announces US FDA approval of Rezlidhia™ (olutasidenib) for the treatment of adult patients with relapsed or refractory acute myeloid leukemia with a susceptible IDH1 mutation. News release. December 1, 2022.
3. Limited nutrient availability in the tumor microenvironment renders pancreatic tumors sensitive to allosteric IDH1 inhibitors[J]. Nature Cancer, 2022, 3(7):852-865.
4. 馬杰,劉芳.異檸檬酸脫氫酶1突變在膠質(zhì)瘤免疫治療中的研究進展[J].癌癥進展,2022,20(02):109-112+169.
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