近日，強(qiáng)生公司宣布，將退出其研究性RSV成人疫 苗項目，并停止其III期EVERGREEN研究。

       EVERGREEN研究始于2021年，是一項隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照大型III期臨床試驗，已納入2.3萬例受試者，旨在評估強(qiáng)生的RSV候選疫 苗--VAC18193（JNJ-64400141）在60歲以上老年人中預(yù)防RSV所致下呼吸道感染的有效性和安全性。

       公司表示，這一決定是在"對其投資組合進(jìn)行了審查，以優(yōu)先考慮最 具變革性的資產(chǎn)進(jìn)行持續(xù)投資"之后做出的。這也是"為管線和研發(fā)投資做出戰(zhàn)略選擇的更廣泛努力的一部分，以專注于對患者有最大潛在益處的藥物。"公司仍然會致力于投資于其治療領(lǐng)域的內(nèi)部發(fā)現(xiàn)、開發(fā)和外部創(chuàng)新。

       在2023年這一注定將是RSV疫 苗取得突破的一年，巨頭強(qiáng)生忽然宣布退出RSV疫 苗的研發(fā)，背后究竟是何原因？如今RSV疫 苗研發(fā)進(jìn)展如何？

       巨大市場需求與"無藥可用"的矛盾

       RSV（Respiratory Syncytial Virus），中文名為呼吸道合胞病毒，于1956年從黑猩猩呼吸道分離出來，由于在細(xì)胞培養(yǎng)的過程中，可以導(dǎo)致相鄰細(xì)胞融合，細(xì)胞病變形成類似合胞體的結(jié)構(gòu)而被稱為呼吸道合胞病毒。

       對一般身體強(qiáng)壯的年輕人來說，RSV感染也就是感冒的癥狀，一兩周后便會痊愈。但對于免疫力低下的嬰幼兒和老年人來說，如果不及時控制感染，疾病將迅速發(fā)展為有生命危險的嚴(yán)重下呼吸道感染，同時還可能會引發(fā)后續(xù)的哮喘和毛細(xì)支氣管炎。根據(jù)灼識咨詢的研究數(shù)據(jù)，RSV是引起全球嬰幼兒下呼吸道感染的首要誘因，2歲以下兒童感染率高達(dá)90%，全球每年有330萬兒童因此感染住院。

       WHO估計每年全球有6400萬兒童感染RSV，其中16萬兒童死于RSV感染，是導(dǎo)致兒童死亡的重要原因。

       除兒童之外，RSV感染在高齡人群中也造成了巨大的疾病負(fù)擔(dān)。美國流行病學(xué)調(diào)查顯示，65歲以上高齡人群每年因RSV感染死亡率為7.2例/10萬人，全球每年因RSV產(chǎn)生的直接經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)超過800億美元。

       盡管十分常見且危害嚴(yán)重，但到目前為止，尚未有針對RSV的預(yù)防性疫 苗上市。目前，僅有阿斯利康的Synagis（Palivizumab，帕利珠單抗）和賽諾菲的Beyfortus（nirsevimab）兩款中和抗體獲批用于嬰幼兒的RSV預(yù)防感染。其中Synagis僅獲批用于支氣管肺發(fā)育異常的嬰幼兒、早產(chǎn)嬰幼兒等特定高危嬰幼兒RSV感染的預(yù)防，而且Synagis中和能力較弱，預(yù)防效果有限。通常，注射5次Synagis才能覆蓋一個典型的RSV流行季。

       賽諾菲和阿斯利康聯(lián)合開發(fā)的Beyfortus于去年11月獲歐盟批準(zhǔn)，僅用于新生兒和嬰兒在第一個RSV流行季到來時預(yù)防RSV下呼吸道感染疾病。

       "無藥可用"背后，安全性問題成為RSV疫 苗研發(fā)最大阻礙。事實上，自1956年第一次在人體中發(fā)現(xiàn)RSV病毒后，RSV疫 苗的開發(fā)就開始了，但是20世紀(jì)60年代，輝瑞公司福爾馬林滅活RSV疫 苗（FI-RSV）臨床試驗中出現(xiàn)了重大失敗。具體來說，F(xiàn)I-RSV不但沒能預(yù)防兒童感染RSV，反而導(dǎo)致，接種疫 苗的嬰兒在隨后的自然感染中比未接種疫 苗的嬰兒發(fā)展成更嚴(yán)重的呼吸道疾病。大約80%的此類兒童住院治療，其中兩例因此死亡。從此，RSV疫 苗研發(fā)進(jìn)入了長久的沉默期。此外，RSV疫 苗研發(fā)還面臨著諸多難題，如沒有合適的動物模型、血清學(xué)標(biāo)志物等，這些都是制約疫 苗研發(fā)的關(guān)鍵因素。

       RSV疫 苗即將迎來收獲期

       近十年來，隨著對RSV病毒結(jié)構(gòu)和致病機(jī)制研究的不斷深入，新的科研成果廣泛運(yùn)用到疫 苗的設(shè)計和研發(fā)中，RSV疫 苗研究取得巨大進(jìn)展。

       從病毒結(jié)構(gòu)上來說，RSV病毒表面存在著G、F、SH三種蛋白，其中G、F蛋白是病毒入侵人體的關(guān)鍵。由于G蛋白變異較多，F(xiàn)蛋白便成為了大部分RSV疫 苗的靶標(biāo)。不過，F(xiàn)蛋白存在兩種構(gòu)象：感染人體前不穩(wěn)定的pre-F結(jié)構(gòu)和感染人體后穩(wěn)定的post-F結(jié)構(gòu)。免疫系統(tǒng)只有遇到pre-F構(gòu)象時才能產(chǎn)生更強(qiáng)的抗體。為了獲得穩(wěn)定的pre-F構(gòu)象，研究者們采取添加化學(xué)鍵等方式，對pre-F蛋白質(zhì)進(jìn)行改進(jìn)，使RSV疫 苗離成功更近了一步。

       目前，RSV疫 苗已進(jìn)入上市最后沖刺期，輝瑞、GSK、Moderna研發(fā)進(jìn)度靠前，有望于今年獲批上市。

       輝瑞--RSVpreF

       輝瑞的RSVpreF是一款雙價RSV候選疫 苗，它是根據(jù)美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）所建立的pre-F蛋白晶體結(jié)構(gòu)所制造。在一項關(guān)鍵性隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照臨床研究--RENOIR研究中，評估了RSVpreF在60歲及以上成人接種單劑量RSVpreF的有效性、免疫原性和安全性。研究共招募37000例受試者，按1:1的比例隨機(jī)接種RSVpreF或安慰劑。數(shù)據(jù)顯示RSVpreF保護(hù)力達(dá)66.7%（96.6% CI：28.8-85.8），并且耐受性良好。

       今年3月初，F(xiàn)DA的疫 苗及相關(guān)生物制品咨詢委員會（VRBPAC）對輝瑞的RSVpreF疫 苗開展投票評估工作，結(jié)果RSVpreF疫 苗以7:4的微弱優(yōu)勢獲得了專家們的支持，F(xiàn)DA計劃在今年5月份發(fā)布疫 苗審批的最終結(jié)果。

       GSK--RSVPreF3 OA

       GSK的RSVPreF3 OA是GSK開發(fā)的針對老年人的RSV候選疫 苗，是由RSV pre-F蛋白與GSK專有的佐劑組合而成。在關(guān)鍵性III期臨床試驗中，RSVPreF3 OA展現(xiàn)了積極的療效數(shù)據(jù)。研究顯示，在預(yù)防60歲及以上成人因RSV感染所致的下呼吸道疾?。↙RTD）方面，在6.7個月的中位隨訪中，RSVPreF3 OA在RSV相關(guān)下呼吸道疾病的保護(hù)效力為82.6%；其中對嚴(yán)重RSV相關(guān)下呼吸道疾病的保護(hù)效力為94.1%，對RSV相關(guān)急性呼吸道感染的疫 苗效力為71.7%。

       今年3月初，VRBPAC也對RSVPreF3 OA疫 苗進(jìn)行了投票評估。VRBPAC認(rèn)為現(xiàn)有數(shù)據(jù)足以支持RSVPreF3 OA用于預(yù)防60歲及以上成人因RSV引起的LRTD的安全性和有效性。委員會一致投票通過（12：0）支持該疫 苗的有效性，并以10:2的投票數(shù)支持其安全性。

       總之，輝瑞與GSK均已到了沖刺階段。FDA計劃在5月3日發(fā)布GSK疫 苗獲批的最終結(jié)果，同時輝瑞疫 苗的審批結(jié)果也將在5月發(fā)布，究竟誰能拔得頭籌，拭目以待。

       Moderna--mRNA-1345

       Moderna 的mRNA-1345是一款mRNA疫 苗，它使用與Moderna的COVID-19疫 苗相同的脂質(zhì)納米顆粒（LNP）遞送，包含優(yōu)化的蛋白質(zhì)和密碼子序列。今年1月，Moderna公布了mRNA-1345的III期臨床試驗結(jié)果，數(shù)據(jù)顯示：mRNA-1345在預(yù)防60 歲及以上RSV 相關(guān)下呼吸道疾病的效力達(dá)到83.7%；在安全性上，耐受性良好。

       基于此數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA授予mRNA-1345快速通道資格和突破性療法認(rèn)定，用以幫助60歲以上成人預(yù)防RSV感染。Moderna將于今年上半年向監(jiān)管機(jī)構(gòu)提交mRNA-1345的上市申請。

       在以上三大巨頭的夾擊下，失去先發(fā)優(yōu)勢的強(qiáng)生決定終止RSV疫 苗的研發(fā)，也算是一種無奈之舉。雖然海外RSV疫 苗研發(fā)已到最后沖刺階段，國內(nèi)布局的企業(yè)大多仍處于早期研發(fā)階段。國內(nèi)企業(yè)艾美疫 苗、優(yōu)銳醫(yī)藥、艾棣維欣、三葉草生物等均在該領(lǐng)域進(jìn)行布局。其中艾棣維欣的ADV110疫 苗進(jìn)展較靠前，已進(jìn)入臨床II期階段，此前I期臨床試驗結(jié)果表明，ADV110在低、高劑量，以及單次接種和兩次接種均具備良好的安全性及耐受性，絕大多數(shù)受試者表現(xiàn)出顯著的抗體應(yīng)答。

       據(jù)灼識咨詢研究數(shù)據(jù)顯示，RSV疫 苗全球整體市場規(guī)模，預(yù)計將從2020年的19億美元增長至2030年的117億美元，年復(fù)合增長率達(dá)到19.9%。RSV疫 苗面臨的機(jī)遇依然很大。同時也存在不少挑戰(zhàn)，如RSV感染與免疫機(jī)制研究不透徹，免疫與保護(hù)關(guān)系不明確；自然感染后免疫保護(hù)的缺失；RSV感染的保護(hù)和病毒清除由體液免疫反應(yīng)和T細(xì)胞免疫反應(yīng)的平衡來調(diào)節(jié)等。

       參考來源：

       1. McLaurin KK, et al. Journal of Perinatology: official journal of the California Perinatal Association. 2016;36(11):990-6.4.

       2. 謝正德, 徐保平,等. 兒童呼吸道合胞病毒感染診斷,治療和預(yù)防專家共識[J]. 中華實用兒科臨床雜志 2020年35卷4期, ISTIC PKU CA, 2022.

       3. https://www.reuters.com/business/healthcare-pharmaceuticals/us-fda-panel-votes-gsks-rsv-vaccine-2023-03-01/.

       4. GSK's RSV Vaccine Wins Adcomm Backing One Day after Pfizer，Retrieved March 3th, 2023 from https://www.biospace.com/article/fda-adcomm-backs-pfizer-s-rsv-shot/.