胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）是一種天然肽類 激素，主要由腸道中的L細胞分泌，屬于腸促胰島素家族，其分泌受進食活動調(diào)節(jié)，具有血糖濃度依賴性降糖效應(yīng)。GLP-1因其獨特的作用機制而成為2型糖尿病治療的靶標(biāo)。
胰高血糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1RA）是一類新型的胰島素促泌劑，能模擬GLP-1生理作用并延長作用時間。GLP-1R廣泛分布于全身多個器官或組織，除胰 腺外還包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸道、心血管系統(tǒng)、肝 臟、脂肪組織、肌肉等，因此GLP-1RA具有多重降糖機制。
GLP-1的作用和調(diào)控機制（來源：參考1）
目前已上市的GLP-1RA多是大分子蛋白，需皮下注射，導(dǎo)致患者依從性差，因此，口服 GLP-1RA成為各大藥企爭相布局的對象。2019年，諾和諾德的口服索馬魯肽（商品名Rybelsus）上市，成為第一款獲得FDA批準(zhǔn)的口服GLP-1RA?？诜黢R魯肽是將索馬魯肽與名為SNAC的小分子吸收增強劑一起構(gòu)成的口服配方，SNAC與索馬魯肽的結(jié)合能夠讓索馬魯肽在胃部被吸收。同時SNAC在胃部的溶解能夠在局部提高環(huán)境的pH值，這不但能夠提高索馬魯肽的溶解度，而且能夠防止索馬魯肽被胃中的肽酶降解。
口服索馬魯肽在胃部被吸收（來源：參考2）
口服索馬魯肽的出現(xiàn)打破了2型糖尿病患者每天或每周需要接受GLP-1RA注射的格局，為他們控制血糖提供了侵入性更小的便捷治療選擇。索馬魯肽的研發(fā)成功是GLP-1RA從注射 劑型到口服劑型的一個里程碑式進展。那么如今，口服GLP-1RA研發(fā)進展如何呢？
禮來——LY3502970
LY3502970是中外制藥開發(fā)的一款口服GLP-1RA。2018年，禮來以5000萬美元首付款獲得LY3502970的全球開發(fā)和商業(yè)化權(quán)利。在2型糖尿病患者中進行的一項I期研究顯示，不同劑量LY3502970組患者的HbA1c（糖化血紅蛋白）降幅為1.5%-1.8%（安慰劑組降幅為0.4%），減重幅度為1.6-5.0kg（安慰劑組體重增加0.5kg）。
今年4月初，禮來在clinicaltrials.gov網(wǎng)站上登記了一項III期臨床試驗（ACHIEVE-4），旨在評估LY3502970對比甘精胰島素在心血管風(fēng)險增加的成人2型糖尿病患者和成人肥胖或超重患者中的安全性和有效性。研究擬納入2620例體重指數(shù)（BMI）≥27kg/m2且患有2型糖尿病的成年受試者。研究的主要終點為在104周內(nèi)第一次發(fā)生任意一種重大心血管不良事件的時間，第52周HbA1c相比于基線的變化等。
輝瑞——Danuglipron（PF-06882961）
Danuglipron是輝瑞開發(fā)的一款口服小分子GLP-1RA。在I期臨床試驗中，接受Danuglipron治療的2型糖尿病患者在服藥四周后，空腹血糖水平，HbA1c水平和體重都有顯著的下降。
輝瑞——PF-07081532
PF-07081532是輝瑞研發(fā)的一款每日一次的下一代口服小分子GLP-1RA，正在開發(fā)用于治療II型糖尿病和肥胖癥。Ib期臨床結(jié)果顯示，PF-07081532的半衰期超過20小時，治療6周后，接受每日一次PF-07081532治療的II型糖尿病患者的空腹血糖水平顯著降低至正常水平。
齊魯銳格——RGT-075
RGT-075是齊魯銳格研發(fā)的一款口服小分子GLP-1RA，去年4月在美國完成臨床II期試驗首例患者給藥，用于治療II型糖尿病。這項臨床試驗預(yù)計招募420例患者，主要探索RGT-075在****治療后血糖控制較差的II型糖尿病患者中的療效和安全性。
信立泰——SAL0112
去年8月，信立泰藥業(yè)宣布，其自主研發(fā)的SAL0112片已收到國家藥監(jiān)局核準(zhǔn)簽發(fā)的《臨床試驗批準(zhǔn)通知書》，同意SAL0112片開展成人肥胖或超重患者的體重管理適應(yīng)癥I期臨床試驗。
先為達生物——XW014
XW014是先為達生物研發(fā)的一款口服小分子GLP-1RA，具有生物活性高和生產(chǎn)成本效益高的優(yōu)點。擬開發(fā)適應(yīng)癥包括II型糖尿病、肥胖患者的體重管理、非酒精性脂肪肝炎及其他代謝疾病等。
誠益生物——ECC5004
2022年11月，誠益生物宣布，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)其口服GLP-1RA ECC5004在美國的臨床I期試驗的新藥臨床試驗申請。旨在評估ECC5004在健康受試者和II型糖尿病受試者中的安全性、耐受性及藥代動力學(xué)等。
碩迪生物——GSBR-1290
GSBR-1290是碩迪生物研發(fā)的一款口服小分子GLP-1RA，正在開發(fā)用于治療II型糖尿病和肥胖患者。2022年9月，GSBR-1290完成了I期單次遞增劑量研究，產(chǎn)品耐受性良好，且表現(xiàn)出劑量依賴性藥代動力學(xué)和藥理學(xué)活性。碩迪生物計劃于2023年下半年啟動II型糖尿病和肥胖癥的IIa期概念驗證研究。
與大分子GLP-1RA相比，口服小分子GLP-1RA優(yōu)勢明顯，分子量小，可避免皮下注射，且服藥不受飲食和劑量的限制，大大提高了患者的服藥依從性。GLP-1RA類藥物的研發(fā)歷史，已經(jīng)從動物源性GLP-1RA到追求更安全、副作用更小的人源性GLP-1RA，再到服用更方便的口服制劑，相信未來隨著技術(shù)的發(fā)展，GLP-1RA類藥物將有更多樣的選擇。
參考：
1.Sharma et al., (2018). Recent updates on GLP-1 agonists: Current advancements & challenges. Biomedicine & Pharmacotherapy, https://doi.org/10.1016/j.biopha.2018.08.088;
2.Knudsen and Lau. (2019). The Discovery and Development of Liraglutide and Semaglutide. Front. Endocrinol., https://doi.org/10.3389/fendo.2019.00155.
3.中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會.《中國醫(yī)學(xué)前沿雜志（電子版）》2011年第3卷第6期.
4.Structure Therapeutics Announces Pricing of Upsized Initial Public Offering. Retrieved Feb 02, 2023 from https://ir.structuretx.com/news-releases/news-release-details/structure-therapeutics-announces-pricing-upsized-initial-public.
5.http://www.chinadrugtrials.org.cn/clinicaltrials.searchlistdetail.dhtml.
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