4月19日，傳奇生物旗下西達(dá)基奧侖賽（CARVYKTI）用于二線或以上治療多發(fā)性骨髓瘤（MM）的III期CARTITUDE-4研究的積極數(shù)據(jù)被泄露。公司股價因此大漲19.64%，成交量較前一日增加近15倍，市值再創(chuàng)新高，達(dá)到了103.17億美元。
適應(yīng)癥前移，CARVYKTI展現(xiàn)更大市場潛力
CARVYKTI（Cilta-cel）是傳奇生物研發(fā)的一款靶向B細(xì)胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T療法。2017年，傳奇生物和強生簽訂了獨家全球許可和合作協(xié)議，來共同開發(fā)和商業(yè)化CARVYKTI。在大中華區(qū)，強生和傳奇生物按照30%和70%的比例承擔(dān)成本和分配利潤，在大中華區(qū)以外的市場，雙方各占50%。該筆交易僅預(yù)付款就高達(dá)3.5億美元，在當(dāng)時國內(nèi)license-out授權(quán)中排名前列。
2022年2月，CARVYKTI獲FDA批準(zhǔn)上市，用于治療既往接受過4種或更多種療法的復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤（r/r MM）成人患者（即5線治療），成為全球第2款獲批上市的BCMA CAR-T療法。2022年5月、9月，CARVYKTI先后在歐洲、日本獲批上市。
CARVYKTI上市后，其商業(yè)化表現(xiàn)一直備受市場關(guān)注。根據(jù)公開數(shù)據(jù)，CARVYKTI上市首年銷售額為1.34億美元；2023年Q1，CARVYKTI的銷售額為7200萬美元。鑒于銷售額增速明顯，強生曾為其規(guī)劃了50億美元銷售額的產(chǎn)能。
為了進(jìn)一步擴大市場份額，傳奇/強生正在開展多項臨床試驗，將其適應(yīng)癥向前線推進(jìn)。
此次泄露的臨床試驗是一項名為CARTITUDE-4的III期臨床研究，主要用來評估CARVYKTI與泊馬度胺、硼替佐米和地塞米松（PVd）或達(dá)雷木單抗、泊馬度胺和地塞米松（DPd）在既往接受過一到三線治療的人r/r MM成人患者中的療效和安全性。
結(jié)果顯示，Carvykti可以降低此前嘗試過1-3線治療的MM患者74%的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險，患者的無疾病進(jìn)展生存期顯著改善。
傳奇/強生原計劃在一個多月后的歐洲血液學(xué)年會（EHA）上公布該研究結(jié)果，如今數(shù)據(jù)摘要卻被提前泄露在了官網(wǎng)上。由于CARTUDE-4臨床研究針對的是更前線的2-4線治療，因此，這一積極臨床結(jié)果預(yù)示著Carvykti或有更廣泛的市場空間。外媒Stat News援引泄露的研究結(jié)果報道稱，由于獲益規(guī)模超出預(yù)期，未來醫(yī)生或?qū)⒏鼉A向于使用Carvykti作為MM的早期治療方案。
針對早期治療的更大市場，為了擴充產(chǎn)能，提升商業(yè)化生產(chǎn)效率，傳奇/強生近日與諾華就Carvykti簽訂了技術(shù)轉(zhuǎn)讓、生產(chǎn)和臨床供應(yīng)服務(wù)協(xié)議。傳奇/強生將聯(lián)合諾華啟動必要的技術(shù)轉(zhuǎn)讓活動，以便諾華執(zhí)行Carvykti生產(chǎn)工藝，補充Carvykti的產(chǎn)能。該協(xié)議自2023年4月12日起生效，有效期為三年。
BCMA CAR-T國內(nèi)研發(fā)進(jìn)展
2021年3月，BMS的Abecma獲FDA批準(zhǔn)上市，用于既往接受過4線或更多線治療的MM患者，這是FDA批準(zhǔn)的首 款BCMA CAR-T產(chǎn)品。上市首年，Abecma銷售額已達(dá)1.64 億美元，約為同期獲批的 CAR-T 產(chǎn)品的兩倍之高。隨著Abecma的上市，國內(nèi)也有一眾藥企布局BCMA CAR-T賽道。
馴鹿/信達(dá)——伊基侖賽 伊基侖賽注射液由馴鹿生物和信達(dá)生物聯(lián)合開發(fā)，它以慢病毒為基因載體轉(zhuǎn)染自體T細(xì)胞，CAR包含全人源scFv、CD8a鉸鏈和跨膜、4-1BB共刺激以及CD3ζ激活結(jié)構(gòu)域，可以避開潛在的宿主抗CAR免疫原性并保留抗腫瘤活性。
在I/II期臨床試驗中，結(jié)果顯示，在79例r/r MM受試者中，客觀緩解率（ORR）為94.9%，其中89.9%的受試者達(dá)到非常好的部分緩解，完全緩解率（CR）為68.4%。在10例合并髓外多發(fā)性骨髓瘤受試者中，ORR為100%，CR為90%。另外，伊基侖賽注射液對于既往接受CAR-T治療后復(fù)發(fā)的受試者仍有良好的療效：12例既往接受過CAR-T治療的受試者ORR為75%，CR為41.7%。在安全性方面，在79例受試者中，94.9%的受試者發(fā)生細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS），均為1~2級。而且伊基侖賽注射液具有較低的免疫原性。
基于良好的臨床數(shù)據(jù)，2022年6月，伊基侖賽注射液治療r/r MM的新藥上市申請獲CDE受理并被納入優(yōu)先審評。
科濟(jì)藥業(yè)——澤沃基奧侖賽 澤沃基奧侖賽注射液是一種用于治療r/r MM的全人抗自體BCMA CAR-T產(chǎn)品。在2022年美國血液學(xué)會（ASH）年會上，科濟(jì)藥業(yè)展示了澤沃基奧侖賽注射液在中國r/r MM患者中的II期臨床研究LUMMICAR STUDY 1的結(jié)果。在102例r/r MM患者中，中位隨訪時間為9個月，ORR為92.2%，PR為85.3%，CR為45.1%。90.2%的患者發(fā)生了細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）。
2022年10月，澤沃基奧侖賽的新藥上市申請獲CDE受理，用于治療r/r MM患者。
恒潤達(dá)生——HR003 HR003是恒潤達(dá)生研發(fā)的一款BCMA CAR-T細(xì)胞療法，其通過γ-逆轉(zhuǎn)錄病毒介導(dǎo)的活化T細(xì)胞轉(zhuǎn)導(dǎo)來構(gòu)建CAR，具有4-1BB共刺激結(jié)構(gòu)域以及剪接的表皮生長因子受體（tEGFR）作為安全控制系統(tǒng)。臨床前研究證實了其對MM細(xì)胞具有高度活性。
在治療r/r MM的I期臨床研究中，CRS發(fā)生率為81.8%，3級CRS發(fā)生率為9.1%，在20例入組的受試者中，總體客觀緩解率為85%。
西比曼生物——CAR088 CAR088是一款靶向BCMA的新型二代以4-1BB為共刺激因子的CAR-T細(xì)胞療法。在I期臨床試驗中，31例患者接受了CAR088的治療，其中93.5%的患者發(fā)生了1-2級CRS，3.2%的患者出現(xiàn)1級神經(jīng)毒 性事件。在28例可評估療效的患者中，ORR為96.4%。中高劑量組整體中位隨訪時間為9.5個月，中位PFS未達(dá)到，12個月PFS率預(yù)計為69.5%。
亙喜生物——GC012F GC012F是亙喜生物研發(fā)的可同時靶向CD19和BCMA的自體CAR-T細(xì)胞療法。在2021年ASCO年會上，亙喜生物公布了GC012F的I期臨床數(shù)據(jù)，在19例r/r MM受試者中，ORR為94.7%，CR為84.2%，中位緩解持續(xù)時間未達(dá)到。3級CRS發(fā)生率為10.5%，未觀察到神經(jīng)毒 性。
BCMA是一種在骨髓瘤細(xì)胞上高度表達(dá)的蛋白，是治療多發(fā)性骨髓瘤的理想靶點，隨著越來越多的國產(chǎn)BCMA CAR-T療法入局，未來療效、安全性問題以及如何提高可及性是各大藥企重點努力的方向。
參考來源：
1.https://endpts.com/surprise-data-drop-by-conference-puts-arvinas-in-cleanup-mode/.
2.U.S. Food and Drug Administration Grants BCMA CAR-T Cilta-cel Priority Review for the Treatment for Relapsed/Refractory Multiple Myeloma. Retrieved May 26, 2021, from https://www.businesswire.com/news/home/20210526006114/en.
3.https://www1.hkexnews.hk/listedco/listconews/sehk/2022/0301/2022030100146_c.pdf.
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