4月17日，Araris Biotech AG宣布，將收購ARS Pharmaceutical的Nectin-4抗體。Araris Biotech打算利用自身專有的連接子技術將收購的Nectin-4抗體用于開發(fā)差異化的Nectin-4 ADC。據Araris Biotech介紹，其連接子技術能夠提高ADC藥物的療效和耐受性，顯著降低Nectin-4 ADC的非腫瘤靶向毒 性，研發(fā)出具有更好治療指數的Nectin-4 ADC。
理想抗腫瘤藥物靶點：Nectin-4
Nectin-4（脊髓灰質炎病毒受體4）是一種不依賴Ca2+的免疫球蛋白樣蛋白，屬于Ig超家族蛋白的Nectin家族。此家族共包括四個成員：Nectin-1，Nectin-2，Nectin-3，Nectin-4，它們的作用是在相鄰細胞間形成物理連接，參與細胞間通訊、遷移等。
Nectin-4是一種I型跨膜蛋白，主要在胚胎和胎盤組織中表達，成年后其表達顯著下降。一般來說，Nectin-4在成人健康組織中表達量很低，但在多種腫瘤，如尿路上皮癌、乳腺癌、肺癌、結直腸癌、胰 腺癌、卵巢癌、胃癌等腫瘤中特異性高表達，通過激活PI3K/Akt通路來促進腫瘤的增殖和遷移。這些特征使Nectin-4成為了一種理想的抗腫瘤藥物靶點。
不過，目前全球僅一款Nectin-4 ADC獲批上市，即Seattle Genetics和安斯泰來的Padcev（Enfortumab vedotin，EV），它由靶向nectin-4的單克隆抗體和破壞微管的細胞毒 藥物MMAE偶聯而成。當Padcev中的nectin-4抗體成分與細胞膜上的nectin-4結合，Padcev就會被吸收進入到細胞中，而連接子將被溶酶體溶解，釋放出的MMAE將與微管結合，破壞微管組裝并驅動細胞周期停滯和細胞凋亡。
2019年12月，Padcev獲FDA加速批準用于先前已接受一種PD-(L)1抑制劑、并且在新輔助/輔助治療或在局部晚期或轉移性疾病治療中已接受了一種含鉑化療方案的局部晚期或轉移性尿路上皮癌成人患者。此次批準是基于EV-101和EV-201研究。
EV-101研究結果顯示，在接受Padcev治療的112例轉移性尿路上皮癌患者中，總緩解率（ORR）為43%，中位緩解持續(xù)時間（DOR）為7.4個月，中位總生存期（OS）為12.3個月。
EV-201結果顯示，在125例既往接受過鉑類化療和免疫檢查點抑制劑（ICI）治療的轉移性尿路上皮癌患者中，ORR為44%，其中12%的患者達到完全緩解（CR），中位DOR為7.6個月。在89例僅接受過ICI治療的轉移性尿路上皮癌患者中，中位隨訪13.4個月時，ORR為52%，其中20%的患者CR。
2021年7月，Padcev獲FDA批準用于既往接受過PD-1/PD-L1和含鉑化療的復發(fā)或難治性晚期/轉移性尿路上皮癌患者。2022年12月，Padcev聯合Keytruda治療不適合接受以順鉑為基礎化療的局部晚期或轉移性尿路上皮癌的補充生物制劑許可申請（sBLA）獲FDA受理。
另外，Padcev也在開展在乳腺癌、非小細胞肺癌、胃食管癌、頭頸癌等晚期實體瘤中的臨床研究。在Nature Reviews Drug Discovery期刊上發(fā)表的分析文章曾預測，到2026年，Padcev銷售額有望達到35億美元，成為一款重磅級ADC產品。
國內四強爭霸
Padcev的廣譜抗癌活性和市場潛力讓Nectin-4靶點逐步進入藥企視野。目前，全球有13款靶向Nectin-4的ADC藥物處于研究階段。國內邁威生物的9MW2821、百奧泰的BAT8007、石藥集團的SYS6002處于臨床I、II期階段，科倫藥業(yè)的SKB410已獲批臨床，其余均處于臨床前研究階段。
9MW2821是邁威生物開發(fā)的一款靶向Nectin-4的ADC藥物，由創(chuàng)新抗體分子、新型連接子以及新型載荷共同組合而成。9MW2921注射入體內后，可與腫瘤細胞表面的抗原結合并進入腫瘤細胞，通過特定酶解作用，定向釋放小分子，從而實現對腫瘤的精準殺傷。9MW2821結構均一、容易產業(yè)化，在多種動物腫瘤模型中均具有良好的抗腫瘤效果。
4月5日，邁威生物公布了9MW2821的II期臨床研究結果。在II期臨床研究推薦劑量（RP2D）下，至少完成1次腫瘤評估的12例尿路上皮癌患者的ORR為50%，DCR為100%；至少完成1次腫瘤評估的6例宮頸癌患者的ORR為50%，DCR為100%。目前，公司正在積極推進9MW2821在尿路上皮癌、宮頸癌、前列腺癌、HER2陰性乳腺癌、非小細胞肺癌中的研究。
BAT8007是百奧泰利用其自主研發(fā)的ADC平臺開發(fā)的一款Nectin-4 ADC藥物，其由重組人源化抗Nectin-4抗體與毒 性小分子拓撲異構酶I抑制劑通過可剪切連接子連接而成。BAT8007具有高效的抗腫瘤活性，毒素小分子有較強的旁觀者效應，可有效克服腫瘤組織的異質性。
2022年9月，BAT8007在國內獲得臨床試驗默示許可，擬開發(fā)用于晚期實體瘤的治療。今年3月13日，百奧泰宣布BAT8007已完成首例患者給藥。
SYS6002是石藥集團采用專有的酶催化定點抗體偶聯技術研發(fā)的一款Nectin-4 ADC，它能將有絲分裂抑制劑MMAE針對性地導向Nectin-4表達的腫瘤細胞內，并且具有均勻的DAR分布以及較好的安全性。
2023年2月，石藥集團宣布，其附屬子公司巨石生物與Corbus Pharmaceuticals, Inc.就SYS6002的開發(fā)及商業(yè)化訂立獨家授權協議，Corbus Pharmaceuticals將支付750萬美元預付款，1.3億美元開發(fā)及監(jiān)管里程碑金額，5.55億美元銷售里程碑金額，以及一定比例的銷售分成來獲得SYS6002在美國、歐盟、英國、加拿大、澳大利亞等的權益。
科倫藥業(yè)的SKB410于今年2月獲得NMPA臨床試驗通知書，擬開發(fā)用于晚期實體瘤的治療。科倫藥業(yè)曾先后三次將9個ADC 項目授權給默沙東，業(yè)界猜測其中或許也包括SKB410項目。
由于在腫瘤組織和正常組織中表達水平的差異，使得Nectin-4成為ADC藥物研發(fā)領域備受看好的一個靶點。目前該領域仍是一片藍海，國內誰將拔得頭籌，我們持續(xù)關注。
參考來源：
1.Chatterjee S, Sinha S, Kundu CN. Nectin cell adhesion molecule-4 (NECTIN-4): a potential target for cancer therapy.Eur J Pharmacol. 2021;911:174516. doi:10.1016/j.ejphar.2021.174516；
2.中國國家藥監(jiān)局藥品審評中心.Retrieved Sep 23, 2022, from https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/9f9c74c73e0f8f56a8bfbc646055026d；
3.BT8009; a Nectin-4 targeting Bicycle® Toxin Conjugate for treatment of solid tumors DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-21-0875.
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