5月30日，NMPA官網顯示，恩格列凈（商品名：歐唐靜）新適應癥獲批上市，根據國內開發(fā)進展推測此次適應癥為降低2型糖尿病和心血管疾病患者的心血管死亡風險。
恩格列凈是由勃林格殷格翰和禮來合作開發(fā)的一種SGLT2抑制劑，于2014年5月首先獲歐洲藥物管理局（EMA）批準上市；2014年8月獲FDA批準上市；2014年12月獲日本藥品與醫(yī)療器械管理局（PMDA）批準上市；2017年9月獲NMPA批準上市。目前已獲批射血分數保留的心力衰竭、2型糖尿病、射血分數降低的心力衰竭、心血管風險4項適應癥。
SGLT2抑制劑的前世今生
SGLT（Sodium Glucose coTransporters）即鈉-葡萄糖共轉運蛋白，在腎 臟葡萄糖重吸收的過程中，SGLT發(fā)揮著關鍵作用。SGLT有兩種亞型，分別是SGLT1和SGLT2，其中SGLT2參與了腎小球濾過液中90%葡萄糖的重吸收，其余10%由SGLT1完成。
正常生理狀態(tài)下，葡萄糖的重吸收會隨著血糖濃度發(fā)生變化。血糖濃度低時，腎小球發(fā)揮重吸收作用。當血糖濃度升高到一定濃度時，腎小球重吸收停止，過量的葡萄糖則從尿中排出。通常將血糖升高并引發(fā)糖尿的血糖濃度稱為腎糖閾，健康人體的腎糖閾通常為10mmol/L。但是對于二型糖尿?。═2DM）患者而言，SGLT2的表達能力出現提升，腎糖閾較健康人群升高約15%，進一步增強了葡萄糖的重吸收作用，并將血糖維持在較高的水平。
由于SGLT2在重吸收過程中發(fā)揮重要作用，因此抑制SGLT-2的重吸收成為了降糖的關鍵。SGLT2抑制劑通過選擇性抑制SGLT2對葡萄糖的重吸收，降低腎糖閾，增加尿糖排泄，其作用機制獨立于胰島素對血糖的調控作用，不受人體胰島β細胞的分泌功能以及機體胰島素抵抗影響。而且，只有在血糖超過腎糖閾時，SGLT-2抑制劑才會發(fā)揮作用，并非直接刺激糖原形成進行降糖，因此不會引發(fā)低血糖風險。
事實上，SGLT-2抑制劑的發(fā)現頗具傳奇色彩。首先是比利時化學家de Koninck偶然從新鮮的蘋果樹根中分離出了一種結晶苷，也就是根皮苷。不過當時并未引起人們的重視。直到半個世紀后，德國化學家Von Mering在一次偶然的機會中，把根皮苷喂給了狗，隨后發(fā)現狗的尿液中出現了葡萄糖。這也讓研究者開始把根皮苷和糖尿病聯系在了一起。
后來進一步研究發(fā)現，根皮苷對于SGLT的親和力是葡萄糖的數千倍。根皮苷與SGLT-2結合后，就會抑制SGLT-2的活性，從而減少腎 臟對于尿中葡萄糖的重吸收，達到降低人體血液中糖含量的目的。
那么能不能直接使用根皮苷來降低血糖呢？現實是殘酷的，根皮苷自身的性質導致無法實現這樣的目的。首先，根皮苷通過口服給藥，會被腸道中的β-葡萄糖苷酶水解為根皮素和葡萄糖，從而失去活性；其次根皮苷在小腸內的吸收率低。因此，原本作為2型糖尿病的潛在治療候選藥物的根皮苷被棄用。
后來，科學家們制備出了與根皮苷結構活性相關的衍生物，通過抑制腎 臟SGLT活性，用于2型糖尿病的治療，也就是如今的SGLT-2抑制劑。
"身兼數職"的SGLT-2抑制劑
截至目前，全球已上市多個SGLT2抑制劑，分別為達格列凈、卡格列凈、恩格列凈、伊格列凈、艾格列凈、托格列凈、魯 格 列 凈等；國內目前也已上市多個SGLT2抑制劑，有達格列凈、卡格列凈、恩格列凈、艾格列凈、恒格列凈等。
其中達格列凈是全球第一個獲批上市用于治療2型糖尿病的SGLT2抑制劑，最早于2012年獲歐洲EMA首次批準；2013年，FDA批準了卡格列凈用于2型糖尿病成人患者的血糖控制。隨后有多個SGLT2抑制劑陸續(xù)獲批上市。
在國內，SGLT2抑制劑的研發(fā)也是如火如荼。2021年12月，恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的脯氨酸恒格列凈片獲NMPA批準上市，用于成人2型糖尿病的血糖控制，打破了外企原研SGLT-2抑制劑壟斷之勢。
兩項Ⅲ期臨床研究數據表明，恒格列凈在單藥治療以及與****聯用情況下，均可顯著改善血糖控制，具有減重、降壓等綜合獲益，且在中國患者中耐受性良好。單藥恒格列凈治療24周，HbA 1c 顯著降低0.94%（基線8.60%，N=468）。
目前，除了恒瑞的脯氨酸恒格列凈獲批上市外，四環(huán)醫(yī)藥的加格列凈是第2個申報上市的國產SGLT-2抑制劑，目前已獲得CDE受理。除此之外，東陽光的榮格列凈、天津藥物研究所的泰格列凈、以及上海艾力斯的艾格列凈均已進入臨床，東陽光的榮格列凈已經進入臨床Ⅲ期。
除降糖外，SGLT-2抑制劑還可"跨界"發(fā)力，還能起到保護心臟、顯著降低心血管疾病的風險。自2020年以來，已有多款SGLT2抑制劑心衰適應癥獲FDA批準，如恩格列凈、達格列凈等，適應癥覆蓋也逐漸從射血分數降低擴大到射血分數保留的心衰。
此外，它還在糖尿病腎?。–KD）的治療中有效。2019年9月，強生的卡格列凈獲得了FDA關于CKD適應癥的批復；去年，勃林格殷格翰/禮來的恩格列凈治療CKD的 EMPA-KIDNEY 研究取得成功、獲益顯著，使勃林格殷格翰得以提前結束III期研究，并在美國和歐洲申報這一新適應癥。這些新適應癥的拓展，有望成為恩格列凈新的增長點。
從糖尿病到心衰，再到CKD適應癥，SGLT-2抑制劑不斷帶給我們驚喜。心臟病學泰斗Eugene Braunwald曾在其發(fā)表的述評文章中將SGLT2抑制劑稱作"21世紀的他汀"。 隨著適應癥的不斷擴展，不局限于糖尿病的SGLT-2抑制劑，極有可能成為下一款百億美元級別的大單品藥物。
參考來源：
1. CDE官網
2. 六日行研社,《不止腎病&心衰，還有心梗！國內外玩家齊聚的SGLT2i未來還有什么機會？》
3. EC Chao，RR Henry．SGLT2 inhibition-a novel strategy for diabetes treatment. Nature Reviews Drug Discovery , 2010 , 9 (7) :551-559.
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