11月22日，據(jù)Fierce Pharma報(bào)道，微生物療法公司Evelo Biosciences（后簡(jiǎn)稱(chēng)Evelo）決定解散，并將所有現(xiàn)金交給債權(quán)人，目前公司股價(jià)不到1美元（峰值曾逼近400美元）。公司在備案文件中稱(chēng)，解散這一決定，符合公司及其債權(quán)人、股東的"最 佳利益"。

       Evelo成立于2015年，公司業(yè)務(wù)聚焦于"小眾"領(lǐng)域：通過(guò)腸道菌群作用來(lái)開(kāi)發(fā)具有消炎作用的微生物療法。Evelo致力于通過(guò)開(kāi)發(fā)一種新型藥物--單克隆微生物來(lái)改善全球患者的生活。Evelo希望能夠以小腸為突破口，破解微生物組與人類(lèi)免疫系統(tǒng)之間的相互作用機(jī)理。

       值得一提的是，Evelo由知名風(fēng)投機(jī)構(gòu)Flagship孵化，其最為人熟知的案例是成功孵化Moderna。Flagship于1999年成立，目前已發(fā)起和孵化了大約100家創(chuàng)新公司，涉及生物制藥領(lǐng)域、信息科技領(lǐng)域、農(nóng)業(yè)領(lǐng)域和能源領(lǐng)域等，申請(qǐng)數(shù)千項(xiàng)專(zhuān)利和開(kāi)發(fā)50多個(gè)臨床項(xiàng)目。

       與絕大多數(shù)風(fēng)投機(jī)構(gòu)需要找標(biāo)的不同，F(xiàn)lagship實(shí)現(xiàn)了制度化創(chuàng)業(yè)，采取內(nèi)部孵化+投資的方式。歷經(jīng)24年發(fā)展，借力于"制度化創(chuàng)業(yè)"的理念，F(xiàn)lagship在創(chuàng)投圈極具獨(dú)特性與標(biāo)桿性。

       在Flagship的背書(shū)下，Evelo成立短短四年時(shí)間，便于2018年5月完成IPO，募資8500萬(wàn)美元，吸引了谷歌風(fēng)投、Celgene、Mayo Clinic等機(jī)構(gòu)青睞。

       作為一個(gè)通過(guò)研究微生物免疫療法，來(lái)治療癌癥、自身免疫和炎性疾病的公司，Evelo基于自身平臺(tái)布局了10條管線的研發(fā)，主要分為癌癥和炎癥性疾病兩大領(lǐng)域。其中用于治療炎癥性疾病的EDP1867、EDP1815、EDP2939進(jìn)度領(lǐng)先，曾被寄予厚望。

       然而，這三款關(guān)鍵候選藥物都折戟于臨床試驗(yàn)。2022年4月，EDP1867治療特應(yīng)性皮炎的I期數(shù)據(jù)，由于未能有明顯療效，公司宣布停止EDP1867的研究。

       今年2月，另一種特應(yīng)性皮炎候選藥物EDP1815在II期臨床試驗(yàn)中失敗。試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，在隊(duì)列1、2和3中，分別有41%、38%和32%的EDP1815組患者在第16周實(shí)現(xiàn)EASI-50及以上應(yīng)答。而安慰劑組有56%的患者達(dá)成EASI-50，數(shù)據(jù)碾壓EDP1815。而且在后續(xù)更新的數(shù)據(jù)中，EDP1815依然失敗。至此，其臨床研究終止。

       今年10月，EDP2939治療銀屑病的Ⅱ期臨床試驗(yàn)依然失敗。在一次次的臨床試驗(yàn)失敗后，Evelo公司的股價(jià)也一落千丈，從巔峰時(shí)期的398美元/股，現(xiàn)在僅剩0.6美元/股。

       失去了投資者信任的Evelo，為了活下去，不得不削減管線、大規(guī)模裁員、調(diào)整管理層及尋求出售，最終在現(xiàn)金流耗盡后，不得不宣布解散。

       事實(shí)上，Evelo是Flagship孵化公司中今年倒閉的第三家。今年早些時(shí)候，由Flagship孵化的Rubuis及Codiak BioSciences公司均宣告破產(chǎn)。

       Rubuis的核心技術(shù)是"紅細(xì)胞療法"，公司希望通過(guò)其專(zhuān)有的RED平臺(tái)，改造紅細(xì)胞來(lái)表達(dá)治療性蛋白質(zhì)，之后對(duì)細(xì)胞進(jìn)行增殖，并定向分化為無(wú)核細(xì)胞，從而治療疾病。雖然從理論上看紅細(xì)胞療法或?qū)⑹且豢畲笥锌蔀榈寞煼ǎ罱KRubuis還是倒在了臨床試驗(yàn)階段。其核心管線苯丙酮尿癥藥物RTX-134及實(shí)體瘤候選藥物RTX-240均有效性不足，最終Rubuis走向隕落。

       新藥療效不足，眼科Biotech走向衰亡

       在臨床驗(yàn)證階段折戟的不僅僅有Flagship孵化的公司，在11月20日，據(jù)Fierce Pharma報(bào)道，眼科療法Biotech公司Oxurion宣布，其眼科新藥THR-149的II期臨床失敗，由于資金原因，公司準(zhǔn)備申請(qǐng)破產(chǎn)。Oxurion成立于1991年，是一家比利時(shí)生物制藥公司，2006年在布魯塞爾泛歐交易所上市。

       THR-149是Oxurion目前唯一一款在研的眼科產(chǎn)品，這是一款基于雙環(huán)多肽的新型血漿激肽釋放酶（PKal）抑制劑。血漿激肽釋放酶是人體機(jī)體炎癥反應(yīng)的一個(gè)重要組成部分，如果過(guò)量可導(dǎo)致血管通透性增加、水腫和炎癥。通過(guò)抑制激肽釋放酶激肽系統(tǒng)（KKS），THR-149可防止視網(wǎng)膜血管通透性，神經(jīng)變性和炎癥的誘導(dǎo)。已有研究表明，PKal的激活會(huì)在糖尿病黃斑水腫（DME）患者中提高視網(wǎng)膜血管滲透性，以及微血管瘤和炎癥的發(fā)生。

       DME目前的標(biāo)準(zhǔn)療法為拜耳/再生元的抗血管內(nèi)皮 生長(zhǎng)因子（anti-VEGF） 藥物阿柏西普（Eyelea），不過(guò)并非所有DME患者的VEGF水平都升高，阿柏西普等僅對(duì)約40%~50%的患者效果欠佳。

       THR-149被認(rèn)為是抗VEGF治療效果欠佳的DME患者的潛在治療藥物。為了驗(yàn)證這一想法，THR-149開(kāi)展了名為KALAHARI的臨床試驗(yàn)。這是一項(xiàng)由兩部分組成的隨機(jī)、前瞻性、多中心試驗(yàn)，旨在評(píng)估THR-149作為DME患者的潛在治療方法。

       在KALAHARI試驗(yàn)A部分中，所有劑量水平的THR-149都具有良好的安全性，所有不良事件強(qiáng)度均為輕至中度，未報(bào)告炎癥以及嚴(yán)重的眼部不良事件。接受最高劑量THR-6的8例患者在第3個(gè)月（主要終點(diǎn)）實(shí)現(xiàn)了6.1個(gè)字母的平均最 佳矯正視力（BCVA）增益。

       但是在試驗(yàn)B部分中，以Eyelea作為對(duì)照組后，THR-149視力改善程度不及Eyelea。第3個(gè)月時(shí)，THR-149組的最 佳矯正視力 (BCVA) 相對(duì)于基線的平均變化為-0.2個(gè)字母，Eylea的平均變化為+3.5個(gè)字母。

       盡管在A部分試驗(yàn)中，THR-149展現(xiàn)出了良好的安全性和耐受性，但基于失敗的B部分結(jié)果，并考慮到公司的現(xiàn)金狀況，Oxurion做出了考慮申請(qǐng)破產(chǎn)的決定。截至今年6月底，Oxurion擁有220萬(wàn)歐元現(xiàn)金及等價(jià)物。

       縱觀以上破產(chǎn)倒閉的企業(yè)，均是核心管線遭遇臨床試驗(yàn)失敗，一步步走向深淵?？梢?jiàn)對(duì)于Biotech來(lái)說(shuō)，臨床失敗或許就意味著滅頂之災(zāi)?？v然創(chuàng)新科學(xué)研究需要經(jīng)歷不斷的挫敗與經(jīng)驗(yàn)積累方能成就輝煌。但同時(shí)要明白及時(shí)止損也很重要。

       參考來(lái)源：

       1. Oxurion fails phase 2 eye disease trial, plans bankruptcy filing (fiercebiotech.com).

       2. https://www.fiercebiotech.com/biotech/another-oxurion-eye-disease-drug-flunks-phase-2-leaving-biotech-all-last-prospect.

       3. Flagship-Founded Microbiome Company Evelo Biosciences Throws in the Towel|BioSpace.

       4. Flagship-founded Evelo Biosciences will dissolve after finding no 'viable alternative'-Endpoints News (endpts.com).