收藏！注射劑包裝密封性檢查—微生物挑戰(zhàn)：實(shí)用案例解析

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作者：滴水司南來源：滴水司南

2024-01-26

全國團(tuán)體信息平臺正式發(fā)布了《注射劑包裝密封性檢查微生物挑戰(zhàn)：浸入式暴露試驗(yàn)要求》（T/ZJPA 002-2023）團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)，該標(biāo)準(zhǔn)由浙江省醫(yī)藥行業(yè)協(xié)會(huì)組織起草，并將于2024年02月01日起正式實(shí)施。

《注射劑包裝密封性檢查微生物挑戰(zhàn)：浸入式暴露試驗(yàn)要求》（T/ZJPA 002—2023）團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)

近日，全國團(tuán)體信息平臺正式發(fā)布了《注射劑包裝密封性檢查微生物挑戰(zhàn)：浸入式暴露試驗(yàn)要求》（T/ZJPA 002-2023）團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)，該標(biāo)準(zhǔn)由浙江省醫(yī)藥行業(yè)協(xié)會(huì)組織起草，并將于2024年02月01日起正式實(shí)施。這一團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)的制定，填補(bǔ)了國內(nèi)在注射劑包裝密封性檢查微生物挑戰(zhàn)：浸入式暴露試驗(yàn)要求領(lǐng)域的空白。標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定了使用浸入式微生物暴露試驗(yàn)法進(jìn)行非透氣性注射劑包裝系統(tǒng)密封性檢查或驗(yàn)證時(shí)，應(yīng)滿足的通用要求，并為相關(guān)操作提供了全面的指南。

該標(biāo)準(zhǔn)的出臺，不僅有助于提升國內(nèi)注射劑包裝密封性的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，更進(jìn)一步確保了藥品的安全性和有效性。

一、我國包材密封性檢測法規(guī)和指導(dǎo)原則

包裝系統(tǒng)密封性（package integrity），又稱容器密封完整性（container-closure integrity），是指包裝系統(tǒng)防止內(nèi)容物損失、微生物侵入以及氣體（氧氣、空氣、水蒸氣等）或其他物質(zhì)進(jìn)入，保證藥品持續(xù)符合安全與質(zhì)量要求的能力。包裝密封性貫穿藥品整個(gè)生命周期，從藥品包裝在生產(chǎn)線制備開始，到灌裝密封、滅菌、儲存、運(yùn)輸、使用，都需要有合適的保障，注射劑作為高風(fēng)險(xiǎn)無菌制劑，其質(zhì)量及安全要求極高，作為與注射劑藥品直接接觸的材料和容器，包裝系統(tǒng)的主要功能是為藥品提供充分保護(hù)，我們來看下國內(nèi)針對包裝密封性驗(yàn)證都有哪些法規(guī)和指導(dǎo)原則，具體如下表：

國內(nèi)針對包裝密封性驗(yàn)證的法規(guī)和指導(dǎo)原則

二、《注射劑包裝密封性檢查微生物挑戰(zhàn)：浸入式暴露試驗(yàn)要求》標(biāo)準(zhǔn)信息

項(xiàng)目	內(nèi)容
標(biāo)準(zhǔn)號	T/ZJPA 002—2023
中文名稱	注射劑包裝密封性檢查微生物挑戰(zhàn)：浸入式暴露試驗(yàn)要求
英文標(biāo)題	Package Integrity Testing of Parenteral Products-Microbial Challenge Test:Requirement for Testing by Immersion
發(fā)布日期	2024年01月23日
實(shí)施日期	2024年02月01日
起草單位	臺州市食品藥品檢驗(yàn)研究院、浙江泰林醫(yī)學(xué)工程有限公司、正大青春寶藥業(yè)有限公司、浙江海正藥業(yè)股份有限公司、金華市食品藥品檢驗(yàn)檢測研究院、紹興市食品藥品檢驗(yàn)研究院、溫州市食品藥品檢驗(yàn)科學(xué)研究院、浙江華海藥業(yè)股份有限公司、浙江仙琚制藥股份有限公司、浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌制藥廠、杭州中美華東制藥有限公司、浙江普洛得邦制藥有限公司、浙江普利藥業(yè)有限公司、浙江賽默制藥有限公司。
起草人	洪亮、劉子健、潘映秋、夏曉久、張萬峰、徐靜、趙振波、鄭斕、盧啟寰、楊芬、凌明、王建東、倪贊、趙丹娜、李鳳敏、李林英、徐莎、金龍、于杰、吳妙蘭、熊玉琴、夏厚林。

三、注射劑包裝密封性檢查-微生物挑戰(zhàn)合規(guī)的關(guān)注點(diǎn)

國內(nèi)尚未出臺針對注射劑包裝密封性檢查微生物挑戰(zhàn)有細(xì)化的規(guī)定，且目前也無相關(guān)法規(guī)對行業(yè)進(jìn)行更具體的指導(dǎo)，如何合法、合規(guī)一直是業(yè)界高度關(guān)注的，本文結(jié)合《注射劑包裝密封性檢查微生物挑戰(zhàn)：浸入式暴露試驗(yàn)要求》，梳理了注射劑包裝密封性檢查微生物挑戰(zhàn)合規(guī)的關(guān)注點(diǎn)，如有遺漏，歡迎大家留言補(bǔ)充，主要技術(shù)內(nèi)容和適用范圍如下：

(1) 主要技術(shù)內(nèi)容：本標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定了使用浸入式微生物暴露試驗(yàn)法進(jìn)行非透氣性注射劑包裝系統(tǒng)密封性檢查或驗(yàn)證時(shí)宜滿足的通用要求，并為其提供指南。

(2) 適用范圍：本標(biāo)準(zhǔn)適用于注射劑及部分無菌制劑（如滴眼劑、燒傷制劑等）非透氣性包裝容器的密封性及密封工藝的研究和驗(yàn)證，以及微生物侵入的風(fēng)險(xiǎn)評估；其中給出的原則及要求可供藥品生產(chǎn)企業(yè)、檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)及科研單位參考；適用于密封性檢測方法的靈敏度對比研究。本標(biāo)準(zhǔn)不適用于注射劑最終產(chǎn)品的常規(guī)放行檢查、在線監(jiān)測及在線檢測。

(3) 標(biāo)準(zhǔn)購買信息：目前該團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)文本需要查看原文可到全國團(tuán)體信息平臺https://www.ttbz.org.cn。

(4) 浸入式微生物暴露試驗(yàn)法原理

浸入式暴露試驗(yàn)是一種評估注射劑包裝容器密封性的重要方法。通過將灌裝有適當(dāng)培養(yǎng)基的注射劑包裝容器浸入挑戰(zhàn)微生物懸液中，使微生物有機(jī)會(huì)沿著容器潛在的漏路進(jìn)入容器內(nèi)的培養(yǎng)基。隨后，將容器移至適當(dāng)?shù)呐囵B(yǎng)條件下，并在該條件下進(jìn)行一定時(shí)長的培養(yǎng)。培養(yǎng)結(jié)束后，觀察容器內(nèi)部的培養(yǎng)基是否出現(xiàn)微生物生長，從而判斷該包裝容器是否存在可允許微生物侵入的漏路，即包裝完整性。

這種試驗(yàn)方法不僅對包裝容器的密封性進(jìn)行了全面的評估，而且通過模擬實(shí)際應(yīng)用場景的條件，為生產(chǎn)商提供了更具有實(shí)際意義的測試結(jié)果。這對于確保藥品在整個(gè)生命周期中的質(zhì)量和安全性至關(guān)重要，有助于提升公眾對藥品的信任度。

(5) 浸入式微生物暴露試驗(yàn)法樣品試驗(yàn)流程

本文結(jié)合標(biāo)準(zhǔn)中示例，梳理了浸入式微生物暴露試驗(yàn)法樣品試驗(yàn)流程。

1. 人工打孔樣品制備：

a）將待測樣品（方法靈敏度驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)中為人工打孔樣品）浸入裝有適量制備懸液的挑戰(zhàn)容器中；浸沒暴露時(shí)長宜基于實(shí)際使用條件進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估確定，或者通過驗(yàn)證研究確定。注：樣品浸沒時(shí)可能會(huì)發(fā)生上浮或移動(dòng)，因此宜考慮設(shè)置固定裝置。

b）若待測樣品體積過大導(dǎo)致無法完全浸沒，也可將挑戰(zhàn)懸液直接加至樣品表面，但在采用該方式前需先證明其合理性。

c）為保護(hù)設(shè)備及試驗(yàn)人員，在挑戰(zhàn)試驗(yàn)結(jié)束后但未開始樣品培養(yǎng)前，宜用無菌水清洗樣品外壁殘留的挑戰(zhàn)懸液，并宜將測試樣品及對照樣品放入保護(hù)容器或無菌袋中，防止挑戰(zhàn)微生物及培養(yǎng)基在培養(yǎng)過程中污染培養(yǎng)箱。

2. 放入培養(yǎng)箱培養(yǎng)：

將測試樣品及對照樣品放入培養(yǎng)箱并在適宜條件下進(jìn)行培養(yǎng)，取陰性對照進(jìn)行促生長試驗(yàn)。

3. 觀察樣品微生物生長結(jié)果

在培養(yǎng)結(jié)束后，將適量挑戰(zhàn)微生物（接種量宜為10-100 CFU）接種至陰性對照樣品中并進(jìn)行培養(yǎng)（即促生長試驗(yàn)），以確認(rèn)培養(yǎng)體系的促微生物生長能力。

檢查樣品內(nèi)的培養(yǎng)基是否出現(xiàn)渾濁。若試驗(yàn)樣品本身不易透光，或者因體積過大導(dǎo)致不易觀察，可將測試樣品內(nèi)的部分或全部培養(yǎng)基轉(zhuǎn)移至獨(dú)立的透明容器中進(jìn)行檢查。

注：試驗(yàn)結(jié)束后，應(yīng)通過適用的滅活方法（如熱力、化學(xué)或輻照殺菌）對剩余挑戰(zhàn)懸液進(jìn)行處理，防止對實(shí)驗(yàn)環(huán)境造成污染。

4. 結(jié)果分析

靈敏度驗(yàn)證試驗(yàn)結(jié)果必須滿足"可接受標(biāo)準(zhǔn)及結(jié)果判定"中給出的要求。即：

a）暴露試驗(yàn)結(jié)束后，挑戰(zhàn)懸液的最低微生物濃度應(yīng)滿足預(yù)定的目標(biāo)濃度（如10-CFU/mL)。

b）陰性對照必須未出現(xiàn)微生物生長。

c）陽性對照必須出現(xiàn)微生物生長。

d）若測試樣品出現(xiàn)微生物生長，那么宜在后續(xù)調(diào)查中采用適當(dāng)?shù)姆椒ㄟM(jìn)行鑒定，確定其是否為挑戰(zhàn)微生物。