1. 從Cullinan改旗易幟看醫(yī)藥行業(yè)動(dòng)態(tài)

       又有一家生物技術(shù)公司將戰(zhàn)略中心從腫瘤學(xué)向自免疫疾病領(lǐng)域轉(zhuǎn)移了，而且還改旗易幟，將公司名稱都進(jìn)行了調(diào)整。這就是更名為Cullinan Therapeutics Inc.的原Cullinan Oncology Inc.。

       更名后的Cullinan Therapeutics Inc. 宣布計(jì)劃進(jìn)軍自身免疫性疾病領(lǐng)域，并打算繼續(xù)開發(fā)其T細(xì)胞接合劑資產(chǎn) CLN-978 在自身免疫性疾病中的應(yīng)用，系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）成為其第一個(gè)適應(yīng)癥研究。值得注意的是，在挺近自免疫領(lǐng)域的同時(shí)，Cullinan終止了CLN-978的B 細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤 (B-NHL) 研究的招募，這強(qiáng)烈透露出公司改弦更張的戰(zhàn)略意圖。Cullinan相信 CLN-978 有潛力成為自身免疫性疾病的首 創(chuàng)新藥。他們計(jì)劃于2024年第三季度提交CLN-978針對(duì)SLE的IND申請(qǐng)，并在未來擴(kuò)展到更廣闊的自免疫疾病的開發(fā)。CLN-978最近的數(shù)據(jù)證明了其在15 名自身免疫性疾病患者中的治療潛力。

       為了支持自免疫研究的進(jìn)行，Cullinan還宣布進(jìn)行 2.8 億美元的私募。

       Cullinan從腫瘤學(xué)到自免疫疾病的戰(zhàn)略調(diào)整只是相似類似部署的一個(gè)最新動(dòng)態(tài)。多家生物制藥和生物技術(shù)公司，包括Crispr Therapeutics, Cabaletta Bio, Nkarta, Caribou Biosciences, Allogene Therapeutics, Gracell (AstraZeneca), Bristol Myers Squibb, Fate Therapeutics, Eliem Therapeutics/Tenet Medicines以及Century Therapeutics/Clade Therapeutics，都做出了從腫瘤學(xué)轉(zhuǎn)移到自免疫的調(diào)整。

       • CRISPR Therapeutics

       CRISPR早在去年年底就做出了改變公司戰(zhàn)略方向的宣布，將CAR T候選藥物 CTX112 和 CTX131 用于自免疫疾病的研究。

       CTX112 和 CTX131 最初的研究對(duì)象分別是CD19+ 惡性腫瘤和CD70+血液惡性腫瘤，但CRISPR也將他們的研究方向轉(zhuǎn)向了系統(tǒng)性紅斑狼瘡，并著眼更大的自免疫領(lǐng)域。

       CRISPR Therapeutics 產(chǎn)品組合包括治療血紅蛋白病、腫瘤、再生醫(yī)學(xué)和心臟代謝疾病等一系列疾病的藥物。進(jìn)軍自免疫領(lǐng)域顯了 CRISPR Therapeutics利用 CAR T 技術(shù)以及其免疫腫瘤學(xué)治療自身免疫性疾病的信心。

       • BMS

       百時(shí)美施貴寶是目前唯一一家針對(duì)兩個(gè)不同靶點(diǎn)擁有兩種獲批 CAR T 療法的公司：Breyanzi，針對(duì) B 細(xì)胞惡性腫瘤中的 CD19蛋白；Abecma，針對(duì)多發(fā)性骨髓瘤中的 BCMA（B 細(xì)胞成熟抗原）蛋白。但百時(shí)美施貴寶正在將自免疫疾病納入他們的研究計(jì)劃，包括 CD19 靶向 CAR T 細(xì)胞療法用于狼瘡和多發(fā)性硬化癥等免疫介導(dǎo)的炎癥性疾病。希望通過CAR T療法消除致病性免疫記憶，最終重置免疫系統(tǒng)。

       BMS從Exscientia引進(jìn)的小分子資產(chǎn)PKC theta 抑制劑EXS-4318已經(jīng)進(jìn)入臨床開發(fā)，目前處于自免疫疾病的I期階段。

       • 阿斯利康

       阿斯利康收購(gòu)Gracell Biotechnologies Inc.（亙喜生物）的交易同樣包含著自免疫疾病細(xì)胞療法開發(fā)的內(nèi)核。

       阿斯利康此次收購(gòu)Gracell的核心資產(chǎn)是GC012F，這是一種處于臨床階段的BCMA和CD19雙靶向CAR T療法，是多發(fā)性骨髓瘤的潛在新療法，同時(shí)針對(duì)血液系統(tǒng)惡性腫瘤和自身免疫性疾病，包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡。

       在積極地將腫瘤學(xué)產(chǎn)品應(yīng)用于自免疫疾病開發(fā)的同時(shí)，阿斯利康的自免疫領(lǐng)域也收獲了成功。他們的補(bǔ)體抑制劑 Ultomiris (ravulizumab-cwvz)的標(biāo)簽擴(kuò)展最近獲得了FDA的批準(zhǔn)，允許用于抗 AQP4 抗體呈陽性的成人視神經(jīng)脊髓炎譜系障礙（NMOSD）患者。NMOSD是一種罕見的自身免疫性疾病。

       2. 抗腫瘤細(xì)胞療法與自免疫疾病之間的關(guān)聯(lián)

       生物科技和制藥公司從腫瘤學(xué)轉(zhuǎn)移到自免疫領(lǐng)域有著各自背后的戰(zhàn)略動(dòng)機(jī)，但這種動(dòng)向至少說明了兩個(gè)領(lǐng)域在醫(yī)藥產(chǎn)品開發(fā)方面的相關(guān)性，尤其是那些擁有細(xì)胞療法資產(chǎn)的公司。

       自身免疫性疾病的特征是針對(duì)宿主細(xì)胞或組織的免疫系統(tǒng)活性異常，導(dǎo)致炎癥或器官功能障礙。盡管自身免疫性疾病的根本原因尚不清楚，但遺傳傾向和環(huán)境因素（即病毒、細(xì)菌、藥物、污染物、激素和壓力）與癥狀的出現(xiàn)有關(guān)。自免疫疾病的標(biāo)志是未被中樞耐受機(jī)制刪除的自身反應(yīng)性 T 細(xì)胞和 B 細(xì)胞。根據(jù)免疫系統(tǒng)功能障礙的潛在驅(qū)動(dòng)因素，自身免疫性疾病大致分為 B 細(xì)胞介導(dǎo)的疾病或 T 細(xì)胞介導(dǎo)的疾病。據(jù)估計(jì)，已知的自身免疫性疾病有 100 多種，影響著 4.5% 的世界人口。盡管這些疾病的患病率很高，但大多數(shù)自身免疫性疾病的治療方法并不理想，免疫抑制和類固醇仍然是主要的治療方法，而且它們通常無法治愈，需要長(zhǎng)期使用。

       自身免疫性疾病是由針對(duì)自身抗原的免疫反應(yīng)引起的，而當(dāng)免疫系統(tǒng)對(duì)惡性細(xì)胞沒有反應(yīng)時(shí)，癌癥就會(huì)發(fā)生。此兩者同出而異名？多年來，自身免疫和癌癥一直被認(rèn)為是兩個(gè)獨(dú)立的研究領(lǐng)域，沒有太多共同點(diǎn)。但隨著免疫檢查點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)以及針對(duì)PD-1和CTLA-4途徑的腫瘤藥物的開發(fā)成功，腫瘤和自免疫疾病之間的關(guān)系就越來越成為人們關(guān)注的重點(diǎn)。免疫不耐受導(dǎo)致的自免疫，以及癌癥耐受導(dǎo)致的腫瘤，為這兩個(gè)領(lǐng)域之間的交融創(chuàng)造了潛在的可能，盡管從表面上看這兩個(gè)領(lǐng)域的治療可能存在抵牾關(guān)系。Tregs（調(diào)節(jié)性T細(xì)胞）、Bregs（調(diào)節(jié)性B細(xì)胞）、M2 巨噬細(xì)胞和 MDSC （髓源性抑制細(xì)胞）等調(diào)節(jié)細(xì)胞群的減少有可能會(huì)導(dǎo)致自身免疫性疾病的發(fā)生，其增加則可能與癌癥的發(fā)生和進(jìn)展有關(guān)。這些參與免疫耐受誘導(dǎo)的效應(yīng)分子在自身免疫中下調(diào)，但在癌癥中過度表達(dá)。抗癌免疫療法嘗試打破對(duì)腫瘤的免疫耐受。另一方面，自免疫療法則尋求誘導(dǎo)免疫耐受，限制針對(duì)自身抗原的病理性免疫反應(yīng)。由于對(duì)癌癥的強(qiáng)效耐受性和自身免疫性疾病缺乏自我耐受性是同一個(gè)問題的兩個(gè)方面，因此將腫瘤療法應(yīng)用于自免疫疾病就成全了這個(gè)"負(fù)陰而抱陽"的理念。結(jié)合自身免疫性疾病和癌癥治療的研究知識(shí)將在這兩個(gè)領(lǐng)域取得重大進(jìn)展。

       自免疫疾病與癌癥之間存在顯著的關(guān)聯(lián)性。自身免疫性疾病通常攻擊單個(gè)器官或身體的一部分，通常會(huì)引起受影響區(qū)域的炎癥。雖然炎癥不是癌癥的直接原因，但慢性炎癥可能會(huì)增加癌癥風(fēng)險(xiǎn)。影響胃腸道的自身免疫性疾?。ɡ缪装Y性腸病、克羅恩病和結(jié)腸炎）會(huì)導(dǎo)致消化系統(tǒng)慢性炎癥，從而增加患結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)。 慢性炎癥可能會(huì)損害細(xì)胞 DNA，從而導(dǎo)致細(xì)胞生長(zhǎng)不受控制，這是癌癥的標(biāo)志之一。自身免疫性疾病還可能導(dǎo)致血液、骨髓和淋巴結(jié)癌癥（例如白血病和淋巴瘤）的風(fēng)險(xiǎn)增加。研究發(fā)現(xiàn)，用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的免疫抑制劑環(huán)磷酰胺會(huì)增加患血液癌、骨髓癌和淋巴結(jié)癌的風(fēng)險(xiǎn)，這也是它現(xiàn)在使用頻率較低且僅在嚴(yán)重病例中短期使用的原因之一。 其他類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎藥物，如硫唑嘌呤和甲氨蝶呤，也與淋巴瘤有關(guān)。 研究人員發(fā)現(xiàn)，晚期類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎會(huì)使人們患淋巴瘤的風(fēng)險(xiǎn)更高。有趣的是，一些自身免疫性疾病與較低的乳腺癌相關(guān)聯(lián)，包括狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和惡性貧血。牛皮癬的情況正好相反，牛皮癬與乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。正是腫瘤與自免疫之間之中錯(cuò)綜復(fù)雜的關(guān)聯(lián)，為人們通過抗腫瘤藥物攻克自免疫疾病提供了可能。

       按照癌癥發(fā)展階段來細(xì)分，癌癥在其生長(zhǎng)過程中從促炎性"低 Treg"疾病進(jìn)展為抗炎性"高 Treg"疾病。 這種變化不僅在腫瘤微環(huán)境 (TME) 中觀察到，而且在體循環(huán)中也觀察到。因此自免疫疾病和晚期癌癥可以被認(rèn)為是免疫學(xué)上的對(duì)立面，而和早期癌癥是由類似的抗炎環(huán)境引發(fā)和促進(jìn)的。這為統(tǒng)一自免疫疾病和癌癥療法創(chuàng)造了條件。更為重要的是，使用某些原本針對(duì)腫瘤的細(xì)胞療法治療自免疫疾病，靶向的是CD19+ B細(xì)胞，而這些細(xì)胞不僅是某些腫瘤的元兇，也是狼瘡等炎癥性疾病的誘因，因此具備了將靶向CD19+ B細(xì)胞的腫瘤學(xué)細(xì)胞療法重新瞄準(zhǔn)系統(tǒng)性狼瘡的條件。德國(guó)巴伐利亞癌癥研究所 Fabian Mueller 領(lǐng)導(dǎo)的研究項(xiàng)目在15名狼瘡和其它兩種自免疫疾病的患者身上得到了良好的結(jié)果。他們利用針對(duì)血癌的CAR T 療法醫(yī)治了15名自免疫疾病患者，所有患者都保持完全緩解。其中一名接受CAR T治療的狼瘡患者起初病情非常嚴(yán)重，預(yù)計(jì)壽命不超過一個(gè)月，但在接受這項(xiàng)研究之后，可以每周跑步五天。

       3. 他山之石，可以攻玉：自免疫細(xì)胞療法開發(fā)現(xiàn)狀

       目前有超過 30 家公司宣布他們正在開發(fā)工程細(xì)胞療法來治療自免疫疾病，而且正如前文介紹的那樣，許多公司已將各自的臨床階段腫瘤學(xué)資產(chǎn)重新用于自身免疫領(lǐng)域。根據(jù)全球性投資銀行和資產(chǎn)管理公司W(wǎng)illiam Blair的估計(jì)，有超過 70 個(gè)針對(duì)自免疫的細(xì)胞治療項(xiàng)目正在開發(fā)中，其中靶向CD19和BCMA的開發(fā)占據(jù)了主導(dǎo)。

       從適應(yīng)癥的角度看，最常見的是系統(tǒng)性紅斑狼瘡 (SLE)，其次是多發(fā)性硬化癥和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。隨著初步臨床概念驗(yàn)證的建立，開發(fā)商們將迅速擴(kuò)展其產(chǎn)品線到其他自免疫適應(yīng)癥。

       CAR T 細(xì)胞療法已經(jīng)徹底地對(duì)某些血癌的療法產(chǎn)生了革命性的影響，行業(yè)如今在考慮它們是否同樣可以為自免疫疾病的療法開發(fā)帶來巨大推動(dòng)。在腫瘤學(xué)應(yīng)用中，抗 CD19 CAR T 療法已證明能夠誘導(dǎo)循環(huán) B 細(xì)胞和組織駐留 B 細(xì)胞的深度和完全耗竭。CAR T 療法清除 B 細(xì)胞的能力為其"達(dá)則兼濟(jì)天下"地進(jìn)入自免疫領(lǐng)域提供了可能性。通過將工程化 T 細(xì)胞靶向各種自身免疫性疾病背后失控的 B 細(xì)胞，藥物開發(fā)商希望為長(zhǎng)期免疫系統(tǒng)重置奠定基礎(chǔ)。BMS的風(fēng)濕病學(xué)家Plenge提出了"三步走"的策略：第一步，求諸于目前可用的小分子和抗體自免疫藥物，控制自免疫疾病的炎癥發(fā)展。第二步：以 CAR T 為代表療法清除導(dǎo)致炎癥的致病性免疫細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)重置免疫系統(tǒng)的目標(biāo)；第三步：使用藥物促進(jìn)體內(nèi)平衡和修復(fù)持久損傷，幫助受損的器官和組織恢復(fù)到之前的健康狀態(tài)。

       自免疫領(lǐng)域存在巨大的未滿足需求的問題。從狼瘡到硬皮病、血管炎、肌炎、重癥肌無力、多發(fā)性硬化癥、其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病和皮膚病。在這些疾病中，往往有一些患者的巨大需求未得到滿足，而現(xiàn)有療法無法實(shí)現(xiàn)有效的治療。這種現(xiàn)狀構(gòu)成了人們對(duì)細(xì)胞療法治療自免疫疾病的強(qiáng)烈興趣，尤其是 B 細(xì)胞耗竭療法。

       4. 抗腫瘤細(xì)胞療法應(yīng)用于自免疫疾病的風(fēng)險(xiǎn)與挑戰(zhàn)

       CAR T 療法和其他先進(jìn)治療方式從腫瘤學(xué)領(lǐng)域的使用轉(zhuǎn)移到自身免疫性疾病臨床試驗(yàn)的早期階段，需要考慮一些重要的挑戰(zhàn)。 例如，在患有自身免疫性疾病的患者中使用這些療法可能會(huì)存在新的安全風(fēng)險(xiǎn)，而且這些疾病的罕見性可能會(huì)使臨床試驗(yàn)的招募工作變得困難。

       自免疫疾病的特性也為臨床試驗(yàn)的招募工作和試驗(yàn)設(shè)計(jì)帶來很大的挑戰(zhàn)。例如系統(tǒng)性紅斑狼瘡是一種很大程度上異質(zhì)性的疾病，患者會(huì)出現(xiàn)各種嚴(yán)重的皮膚和關(guān)節(jié)的癥狀。為 SLE 研究選擇正確的入組資格標(biāo)準(zhǔn)和研究終點(diǎn)比較困難。又如狼瘡性腎炎（LN）是一種更嚴(yán)重的涉及腎臟的疾病，招募患有活動(dòng)性疾病的患者對(duì)于臨床研究也是一項(xiàng)挑戰(zhàn)。

       風(fēng)險(xiǎn)考慮也是開發(fā)自免疫疾病細(xì)胞療法必須面對(duì)的挑戰(zhàn)。使用抗腫瘤的細(xì)胞療法針對(duì)自免疫疾病，可能存在著相當(dāng)?shù)臐撛陲L(fēng)險(xiǎn)，需要研究人員認(rèn)真評(píng)估與發(fā)現(xiàn)。

       除此之外，細(xì)胞療法針對(duì)自免疫疾病的開發(fā)在經(jīng)濟(jì)上也具有挑戰(zhàn)性。細(xì)胞療法等先進(jìn)療法價(jià)格通常極其昂貴。盡管治療這些慢性疾病現(xiàn)有療法的成本也很高，但細(xì)胞療法真正能夠廣泛地用于自免疫疾病患者，還需要等到其成本的大幅下降。需要權(quán)衡前期風(fēng)險(xiǎn)與長(zhǎng)期利益。

       Ref.

       Singh, V. Cullinan Shifts Focus From Oncology To Autoimmune Disorders, Raises $280M Via Equity. Yahoo Finance. 16. 04. 2024.

       Jensen, K. Cullinan changes name, pivots to autoimmune disease. Biopharma Dive. 16. 04. 2024.

       Palmgren, G. CRISPR Therapeutics makes strategic shift. Crispe Medicine News. 05. 12. 2023.

       Exscientia Announces First-in-Human Study for Bristol Myers Squibb In-Licensed PKC Theta Inhibitor, EXS4318. Exscientia Press Release. 02 .02. 2023.

       Manalac, T. AstraZeneca's Ultomiris Wins FDA Approval for Rare Autoimmune Disease. BioSpace. 26. 03. 2024.

       AstraZeneca to acquire Gracell, furthering cell therapy ambition across oncology and autoimmune diseases. AstraZeneca Press Release. 26. 12. 2023.

       Mullard, A. Three-step cures for autoimmune diseases? Nature Review Drug Discovery. 17. 04. 2024.

       Cell Therapy and Autoimmune Disorders: Expanding CAR-Ts' Utility Beyond Oncology. William Blair. 05. 12. 2023.

       Stansfield, N. Bringing Cell Therapy From Oncology to Autoimmune Disease Will Present New and Unique Challenges. CGT Live. 08. 03. 2024.

       Stansfield, N. Slow-and-Steady Is the Right Approach for Evaluating Cell Therapy for Autoimmune Diseases. CGT Live. 18. 02. 2024.

       Feuerstein, A. Taking stock of the frenzied push into autoimmune disease. STAT. 18. 04. 2024.

       Sakowska, J. et al. Autoimmunity and Cancer-Two Sides of the Same Coin. Front Immunol. 2022; 13: 793234.

       Markman, M. Autoimmune diseases and cancer. City of Hope. 02. 03. 2022.

       Pagliarulo, N. ASH23: CAR-T for autoimmune disease, real-world questions and sickle cell's social media mentions. Biopharma Dive. 09. 12. 2024.