1.羅氏兩款腫瘤學重磅藥物皮下注射制劑接踵而至

       羅氏的多發(fā)性硬化癥（MS）重磅藥物Ocrevus（奧克瑞珠單抗ocrelizumab和透明質(zhì)酸酶）的皮下注射劑型Ocrevus Zunovo 于9月13日獲得了FDA的批準，為腫瘤學產(chǎn)品抗體皮下注射制劑開發(fā)的熱潮再次做出了重要指向。

       Ocrevus的這種皮下注射新配方可以在10分鐘內(nèi)完成注射，相較于原本需要兩個小時的靜脈輸液，無疑為患者提供了更加便捷的治療選擇，尤其是對于那些前往輸液中心存在困難的患者。Ocrevus的兩種制劑價格相同，但皮下注射版本可以節(jié)省部分輸液相關(guān)的費用。由于這兩種配方中的分子相同，羅氏預計皮下注射版本無法避免Ocrevus未來專利到期的影響，Ocrevus的專利將在歐洲于2028年到期，在美國于2029年到期。

       羅氏MS首席醫(yī)學總監(jiān)David Jones在接受采訪時表示，Ocrevus是一款極具影響力的藥物，改變了許多多發(fā)性硬化癥患者的生活，但仍有一些患者因非經(jīng)濟因素無法使用它。這些限制可能包括由于地理位置原因附近沒有輸液中心，或者輸液中心資源緊張，難以預約；部分患者也可能因為靜脈穿刺困難或需要花費整整一天的時間來輸液而難以接受Ocrevus治療。雖然這種CD20抗體每年只需要輸注兩次，但每次輸液需要兩個小時。Jones還表示，羅氏推出皮下注射制劑的舉動并不是希望取代靜脈輸液，而是希望讓那些目前無法獲得Ocrevus治療的患者也能受益。許多患者實際上更喜歡去輸液中心，不僅可以見到他們的醫(yī)生，還能和其他同病患者交流。然而，皮下注射版本仍需由專業(yè)醫(yī)護人員進行注射，因此患者無法在家自行注射。

       此次批準基于III期OCARINA II試驗的結(jié)果，試驗顯示10分鐘的皮下注射在維持血藥濃度方面不遜于靜脈輸液版本，且在控制病灶方面也具有相似的效果。通過MRI掃描的數(shù)據(jù)顯示，皮下注射版本在48周內(nèi)幾乎完全抑制了復發(fā)活動（97%）和MRI病灶（97.2%）。此外，皮下注射的安全性與靜脈輸液版本一致，最常見的不良事件是注射反應（51.5%），但沒有任何病例因此停止治療。該皮下注射配方采用了Halozyme Therapeutics公司的Enhanze藥物遞送技術(shù)開發(fā)。

       新的皮下注射配方也有助于Ocrevus應對來自多發(fā)性硬化癥治療領(lǐng)域的新競爭對手。TG Therapeutics公司于2023年推出了用于復發(fā)性MS的抗CD20抗體Briumvi（ublitixumab），其輸液時間僅為一小時。而諾華自2020年開始銷售的抗CD20抗體Kesimpta（ofatumumab），則是每月皮下注射一次。盡管有新的競爭對手，Ocrevus依然在這一藥物類別中占據(jù)主導地位。自2017年獲批以來，Ocrevus迅速成為重磅藥物。2023年，Ocrevus創(chuàng)收63.8億瑞士法郎（約74.8億美元），而Kesimpta的銷售額為21.7億美元，Briumvi則為8900萬美元。

       靜脈注射單抗改走皮下路線的嘗試在羅氏公司中絕不僅限于Ocrevus，他們與Halozyme Therapeutics合作開發(fā)的Tecentriq Hybreza（阿替利珠單抗atezolizumab與透明質(zhì)酸酶-tqjs），被稱為首 款也是唯一一款皮下注射的抗PD-(L)1癌癥免疫療法，在Ocrevus獲批前一天的9月12日獲得了FDA的批準。其商品名Tecentriq Hybreza區(qū)別于靜脈注射版本Tecentriq。

       Tecentriq Hybreza是美國首 個也是唯一一個獲批用于皮下注射的PD-(L)1抑制劑。其適應癥與靜脈輸注版本相同，包括多種類型的皮膚癌、肝癌、肺癌和軟組織癌。羅氏表示，Tecentriq Hybreza的批準建立在靜脈輸注版本Tecentriq的安全性和有效性基礎(chǔ)之上。皮下注射配方能夠在更短的時間內(nèi)為患者提供治療，并可以在更便捷的環(huán)境中進行，同時為多種癌癥患者及其醫(yī)生提供了更大的靈活性和治療選擇。

       Tecentriq Hybreza使用了Halozyme Therapeutics的Enhanze技術(shù)，依托重組透明質(zhì)酸酶PH20，通過分解皮膚下的透明質(zhì)酸蛋白來改善皮下組織中的液體流動，從而允許在皮下注射大劑量液體，并提高藥物的分布和吸收效率。借助該技術(shù)，Tecentriq Hybreza的注射時間僅需大約7分鐘，而靜脈輸注Tecentriq通常需要30到60分鐘。在Ib/III期IMscin001研究中，皮下注射的Tecentriq在血液中的藥物濃度與靜脈輸注版本相當，且安全性和有效性相似。此外，羅氏的申請中顯示了其II期IMscin002研究的結(jié)果，顯示71%的患者更傾向于選擇Hybreza配方，原因包括更短的診療時間、舒適度以及較低的情緒壓力。

       FDA對Tecentriq皮下注射版本的批準，使得其在默沙東藥王Keytruda主導的PD-1市場開辟出了新天地。2023年，Tecentriq的銷售額約為44.5億美元，而Keytruda則憑借超過250億美元的收入繼續(xù)保持PD-1市場的領(lǐng)先地位。Tecentriq Hybreza皮下制劑的獲批，想必會對這個市場的銷售分配造成影響。

       與此同時，默沙東也在加速開發(fā)Keytruda的皮下注射版本，目前該版本正處于III期臨床研究，預計將于2026年底完成。然而在此之前，藥王還要面對它們最直接的競爭對手，百時美施貴寶的PD-1抑制劑Opdivo (nivolumab) 的嚴峻挑戰(zhàn)，Opidivo的皮下注射版本的BLA申請已經(jīng)被FDA接受，PDUFA時間定在了2025年2月28日。

       百時美施貴寶尋求批準的適應癥包括Opdivo先前獲得的所有22種成人實體瘤。靜脈輸注的Opdivo已作為單一療法、與Yervoy（ipilimumab）聯(lián)合療法，與化療或cabozantinib聯(lián)合療法獲得了FDA的監(jiān)管批準。此次的皮下制劑是與Halozyme 的重組人透明質(zhì)酸酶 (rHuPH20) 聯(lián)合配制，其PDUFA日期為2025年2月28日。如果獲得FDA的批準，皮下注射版本的Opdivo將為患者提供一種嶄新的給藥選擇，在獲得與靜脈輸注相同的益處之外，患者依從性將大大提高，只需要三到五分鐘便可以完成注射，而不是靜脈輸注的30到60分鐘。對于每兩周接受 240 mg Opdivo 的患者來說，每次靜脈輸注的標價為 7485 美元。對于每 4 周接受 480 mg Opdivo 的患者，標價為每劑14970 美元。到目前為止，BMS尚未透露皮下注射制劑的價格。Opdivo 2023 年的全球收入為 90 億美元，比 2022 年增長 9%。

       Opdivo皮下注射版本建立在3 期 CheckMate -67T研究的基礎(chǔ)上，根據(jù)兩項指標證明其不劣于靜脈輸注：Cavgd28（28 天的時間平均 Opdivo 血清濃度）和 Cminss（穩(wěn)態(tài)血清谷濃度）。該研究納入了先前接受過全身治療的晚期或轉(zhuǎn)移性腎透明細胞癌（ccRCC）患者。在該研究中，242 名患者入組接受皮下制劑治療，245 名患者接受靜脈注射制劑治療。與靜脈注射 Opdivo 相比，皮下注射 Opdivo 在客觀緩解率 (ORR) 的關(guān)鍵次要終點方面顯示出非劣效性。皮下注射組的客觀緩解率為 24.2%，而靜脈注射組的客觀緩解率為 18.2%。皮下注射 Opdivo 的中位無進展生存率為 7.23 個月，而靜脈注射制劑的中位無進展生存率為 5.65 個月。兩種制劑的安全性表現(xiàn)一致。

       2.皮下注射版本獲得FDA批準的重磅單抗/蛋白藥物

       除了上述幾款最新獲得FDA批準的皮下注射（SubQ）單抗重磅炸 彈之外，已經(jīng)獲得FDA的批準的類似重磅藥物（包括蛋白類藥物）還包括以下幾款：

      ● DARZALEX（達雷妥尤單抗daratumumab）

       開發(fā)商：強生

       皮下制劑名稱： Darzalex Faspro（達雷妥尤單抗/透明質(zhì)酸酶）

       適應癥： 多發(fā)性骨髓瘤，AL類淀粉樣變性

       靜脈注射版本批準日期：2015年11月16日

       SubQ批準日期：2020年5月1日

      ● Kesimpta（奧法妥木單抗ofatumumab）

       開發(fā)商：諾華

       皮下制劑名稱：Kesimpta

       適應癥：復發(fā)型多發(fā)性硬化癥（MS）

       靜脈注射版本批準日期：2009年10月26日

       皮下制劑批準日期：2020年8月20日

      ● ENBREL（依那西普融合蛋白）

       開發(fā)商：安進/輝瑞

       皮下制劑名稱：ENBREL

       適應癥：類風濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎、斑塊型銀屑病

       靜脈注射版本批準日期：無IV版本制劑

       皮下制劑批準日期：1998年11月2日

      ● Humira（阿達木單抗adalimumab）

       開發(fā)商：艾伯維

       皮下制劑名稱：Humira

       適應癥：類風濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎等

       靜脈注射版本批準日期：無IV版本制劑

       皮下制劑批準日期：2002年11月2日

      ● Herceptin（曲妥珠單抗trastuzumab和hyaluronidase-oysk）

       開發(fā)商：基因泰克（羅氏）

       皮下制劑名稱：Herceptin Hylecta

       適應癥：HER2陽性乳腺癌

       靜脈注射版本批準日期：1998年9月25日

       皮下制劑批準日期：2019年2月28日

      ● Rituxan（利妥昔單抗rituximab）

       開發(fā)商：基因泰克（羅氏）

       皮下制劑名稱：Rituxan Hycela

       適應癥：非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴細胞白血病

       靜脈注射版本批準日期：2017年6月22日

       皮下制劑批準日期：1997年11月26日

       3.為什么單抗皮下注射制劑開發(fā)成為熱點

       治療性蛋白質(zhì)的皮下遞送是一個快速發(fā)展的領(lǐng)域，特別是對于單克隆抗體等模態(tài)，需要施用大量藥物。人們正在開發(fā)不同的方法，包括高蛋白濃度、特殊配方和藥物輸送基質(zhì)，以及能夠更快速地施用更大液體體積的設(shè)備。然而大多數(shù)單抗藥物通過靜脈輸注來遞送，只有 30% 通過皮下注射來遞送。相對靜脈輸注，皮下注射侵入性較小，給藥速度更快，并且在某些情況下，允許患者自我給藥。皮下注射單抗藥物越來越成為開發(fā)商看重的方向。Opdivo朝皮下注射的靠攏就是這一點的最好證明。曲妥珠單抗和利妥昔單抗皮下制劑分別于 2013 年和 2014 年在歐洲推出后，腫瘤學中從靜脈輸注改為皮下推注的轉(zhuǎn)變不僅減輕了醫(yī)療保健系統(tǒng)的給藥負擔，而且也普遍受到醫(yī)療機構(gòu)的青睞。

       4.皮下制劑開發(fā)與適應癥的關(guān)聯(lián)

       從適應癥角度來看就不難發(fā)現(xiàn)，像修美樂這樣的免疫學單抗藥物，從一開始就是按照SubQ的給藥途徑開發(fā)的，而很多腫瘤學單抗藥物最初是作為IV注射藥物上市的。SubQ與IV制劑在免疫學和腫瘤學中的開發(fā)策略因多種因素而異，包括疾病的性質(zhì)、患者需求和治療目標。

       免疫學藥物通常用于治療類風濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病和炎癥性腸病等慢性疾病。這些疾病需要長期甚至終身治療。皮下注射制劑對于長期用藥更為方便，患者可以在家自我注射，這有助于提高依從性和生活質(zhì)量。皮下注射相比靜脈注射通常更少侵入性，也更方便。對于患有慢性病且需要頻繁用藥的患者，皮下給藥能減少去醫(yī)療機構(gòu)進行靜脈輸液的頻率。除此之外，皮下制劑減少了對醫(yī)療設(shè)施和專業(yè)人員的依賴，降低了輸液中心的需求，進而減少了相關(guān)的醫(yī)療資源消耗。例如像修美樂（阿達木單抗）和ENBREL（依那西普）這樣的藥物一開始就被開發(fā)成皮下制劑，滿足慢性炎癥性疾病患者的需求。

       反觀腫瘤學，初期開發(fā)階段的重點通常是證明藥物的療效和安全性。靜脈注射能夠精確控制劑量，并可在發(fā)生不良反應時立即進行管理，這在早期臨床試驗中至關(guān)重要。這種開發(fā)策略就決定了許多腫瘤藥物，特別是單克隆抗體，最初是為了靜脈注射開發(fā)的，以確保最大的生物利用度和快速起效，這對治療侵襲性癌癥至關(guān)重要。除此之外，癌癥治療通常涉及復雜的治療方案，包括多種藥物的聯(lián)合使用，通常在受控的臨床環(huán)境下進行。靜脈注射有助于更好地管理這些復雜的治療方案。

       一旦藥物的療效和安全性得到確立，開發(fā)皮下制劑以提高患者的便利性、減少頻繁去醫(yī)院的負擔便成為了發(fā)展方向。腫瘤學中的皮下制劑是為了改善患者的生活質(zhì)量、縮短治療時間，并降低與靜脈輸液相關(guān)的醫(yī)療費用。像Herceptin（曲妥珠單抗）和Rituxan（利妥昔單抗）這樣的腫瘤學藥物最初是作為靜脈注射制劑開發(fā)的，以確保精確劑量和在受控環(huán)境下管理不良反應。其皮下版本分別在21年和20年后問世。

       5.靜脈輸注和皮下注射之間的藥代動力學差異以及對安全性和有效性的潛在影響

      ● 靜脈輸注與皮下注射藥代動力學特征的一般差異

       生物分子的靜脈輸注直接注射到血流中，通常會立即產(chǎn)生最大血清濃度 (Cmax)，而皮下注射的藥代動力學特征通常表現(xiàn)為皮下細胞外基質(zhì)的緩慢吸收速率，Cmax 水平低于通過靜脈輸注達到的水平。這主要是由于生物大分子穿越血管內(nèi)皮細胞相對較差的結(jié)果。其它降低生物利用度的因素還包括劑型的成分、體積、pH、粘度、與間質(zhì)基質(zhì)糖胺聚糖和蛋白質(zhì)的相互作用以及酶降解。

      ● 皮下注射生物治療藥物對超敏反應

       單抗輸注超敏反應的潛在機制仍不完全清楚。癥狀包括潮紅、皮疹、發(fā)燒、寒戰(zhàn)、寒戰(zhàn)、呼吸困難、輕度和嚴重低血壓，伴有支氣管痙攣、心功能障礙和過敏反應。單抗導致的反應通常是輕度至中度，并且主要發(fā)生在第一次輸注期間，并且可以通過較慢的輸注速度緩解。從藥代動力學的角度來看，靜脈輸注速度的減慢導致單抗血清水平的增加速度放緩，類似于皮下給藥所實現(xiàn)的效果。因此有人提出，當靜脈輸注期間觀察到 Cmax 相關(guān)不良反應時，改變皮下給藥可能對患者有利。

      ● 皮下給藥對生物利用度的影響

       生物治療藥物皮下給藥的一個缺點是注射分子的生物利用度相對靜脈輸注較低，單抗的生物利用度可以達到50% 至 80%。對于單抗，皮下生物利用度似乎與靜脈給藥后的清除率呈反比關(guān)系，因此靜脈內(nèi)清除率較低的單抗可能表現(xiàn)出較高的皮下生物利用度。這種相關(guān)性可能是由于造血細胞（例如巨噬細胞或樹突狀細胞）參與靜脈給藥后的皮下首過清除和全身清除。

       6.皮下注射單抗開發(fā)策略

       常規(guī)腫瘤單抗療法的首選設(shè)計是靜脈輸注，這是由達到功效所需的劑量所決定的。對于皮下注射，單抗分子在高濃度條件下的聚集會導致粘度增加和容易穩(wěn)定性的降低，這將使得單抗?jié)舛仍?50–200mg/mL 以下。單次皮下注射2-2.5 mL溶液對于500 mg有效劑量（體重70 kg患者需要7 mg/kg）也是一個挑戰(zhàn)。目前有至少四種 FDA 批準的產(chǎn)品可以實現(xiàn)大容量單抗皮下注射。這些藥物與重組人透明質(zhì)酸酶配制為固定劑量組合。透明質(zhì)酸酶是一種催化透明質(zhì)酸水解的酶，透明質(zhì)酸是皮下組織間隙中細胞外基質(zhì)的一個組成部分。這種作用導致透明質(zhì)酸粘度暫時降低，從而增加了藥物穿透組織的能力，使得通過增加組織滲透性可以進行大容量藥物的靜脈注射。與沒有酶的皮下給藥相比，透明質(zhì)酸酶促進的皮下給藥確實將生物利用度提高了約 20%。在透明質(zhì)酸酶存在的情況下，單抗分子達到 Cmax的時間(Tmax)較短，這表明在透明質(zhì)酸酶存在的情況下更快地吸收到循環(huán)系統(tǒng)中。

       單抗皮下注射制劑的開發(fā)，使得其能夠迅速達到有效濃度，并具有與靜脈注射制劑相當?shù)某掷m(xù)釋放效果，這一革命性進展徹底改變了患者護理，尤其是對于患有慢性疾病的個體而言。通過減少靜脈輸注所需的時間，提供自行管理的便利性，皮下注射體現(xiàn)了以患者為中心的開發(fā)思想。

       免疫原性風險是重要的臨床藥理學考慮因素，需要在皮下發(fā)展項目的早期進行評估。這種評估應考慮免疫原性反應發(fā)生和嚴重程度的預測因素，例如藥物是否模擬內(nèi)源性物質(zhì)或含有非人類蛋白序列、劑量水平和頻率。

       Ref.

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